ERK抑制剂

Ravoxertinib (GDC-0994) 是可口服的 ERK 激酶抑制剂,抑制 ERK1 和 ERK2 的IC50 分别为6.1 nM 和 3.1 nM。

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研究领域 >> 癌症

ERK1:6.1 nM (IC50)

ERK2:3.1 nM (IC50)

p-RSK:12 nM (IC50)

Ravoxertinib(GDC-0994)也抑制p90RSK,IC50为12 nM [1]。 Ravoxertinib(GDC-0994)对ERK1和ERK2具有高度选择性,生化能力分别为1.1 nM和0.3 nM [2]。

在CD-1小鼠中,10mg/kg口服剂量的Ravoxertinib(GDC-0994)足以达到所需的目标覆盖度至少8小时[1]。 Ravoxertinib的每日口服给药在多种体内癌症模型中导致显着的单一药剂活性,包括小鼠中的KRAS突变体和BRAF突变体人异种移植肿瘤[2]。

小鼠[1] HCT116小鼠异种移植模型中Ravoxertinib（GDC-0994）的PK / PD数据。在裸鼠中建立HCT116肿瘤至肿瘤体积为400-600mm 3。与单独的媒介物对照（40％PEG400 / 60％（10％HPβCD））一起用15,30或100mg / kg的单次口服剂量治疗小鼠，然后在2,8,16收集肿瘤和血浆，和24小时后服用。通过定量Western印迹测量磷酸化p90RSK（pRSK）相对总p90RSK（tRSK）的肿瘤水平，并在给药后2小时将其标准化为载体对照（设定为100％）。通过LC-MS测量血浆和肿瘤浓度。

[1]. Blake JF, et al. Discovery of (S)-1-(1-(4-Chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl)-4-(2-((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)pyridin-2(1H)-one (GDC-0994), an Extracellular Signal-Regulated Kinase 1/2 (ERK1/2) Inhibitor in Early Clinical Developme

[2]. Kirk Robarge, et al. Abstract DDT02-03: Discovery of GDC-0994, a potent and selective ERK1/2 inhibitor in early clinical development. Proceedings: AACR Annual Meeting 2014; April 5-9, 2014.

[3]. Huang X, et al. Targeting Epigenetic Crosstalk as a Therapeutic Strategy for EZH2-Aberrant Solid Tumors. Cell. 2018 Sep 20;175(1):186-199.e19.

SCH772984 | 和厚朴酚 | 牛磺熊去氧胆酸钠 | LY3214996 | 优立替尼 | TIC10 | 黄芪甲苷IV | 2-[[2-乙氧基-4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]氨基]-5,11-二氢-5,11-二甲基-6H-嘧啶并[4,5-B][1,4]苯并二氮杂卓-6-酮 | LM22B-10 | VX11e | 5-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-胺 | 葫芦素,罗汉果醇 | Pluripotin | AX-15836 | (3Z)-3-[[[3-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基]苯亚甲基]-2,3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-6-甲酰胺