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劳拉替尼

劳拉替尼用途

Lorlatinib 是一种有效的,ALK/ROS1 双抑制剂,抑制 ROS1,野生ALK 和突变ALK (L1196M) 的 Ki 分别为0.02 nM,0.07 nM 和 0.7 nM。

劳拉替尼名称

[ CAS 号 ]:
1454846-35-5

[ 中文名 ]:
洛拉替尼

[ 英文名 ]:
lorlatinib

[中文别名 ]:

劳拉替尼

[英文别名 ]:

UNII:OSP71S83EU
lorlatinib
PF06463922
PF-06463922

劳拉替尼生物活性

[ 描述 ]:

Lorlatinib 是一种有效的,ALK/ROS1 双抑制剂,抑制 ROS1,野生ALK 和突变ALK (L1196M) 的 Ki 分别为0.02 nM,0.07 nM 和 0.7 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> ALK

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Ki: < 0.02 nM (ROS1), < 0.07 nM (ALK WT), 0.7 nM (ALK L1196M)

[体外研究]

Lorlatinib显示出显着的抗ALK细胞活性和大量ALK临床突变,IC50范围为0.2 nM-77 nM [1]。 Lorlatinib在携带SLC34A2-ROS1融合体的HCC78人NSCLC细胞和表达人CD74-ROS1的BaF3-CD74-ROS1细胞中显着抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡[2]。 Lorlatinib还显示出有效的生长抑制活性,并在携带非突变ALK或突变ALK融合的NSCLC细胞中诱导细胞凋亡[3]。

[体内研究]

在大鼠中,Lorlatinib显示低血浆清除率,中等分布容量,合理的半衰期,p-糖蛋白1介导的外排倾向低,生物利用度为100％[1]。在体内,Lorlatinib通过抑制ROS1磷酸化和下游信号分子,以及抑制肿瘤中细胞周期蛋白Cyclin D1,在表达人CD74-ROS1和Fig-ROS1的NIH3T3异种移植模型中显示出细胞减少的抗肿瘤效力[2]。在体内,Lorlatinib还在携带表达EML4-ALK,EML4-ALK-L1196M,EML4-ALK-G1269A,EML4-ALK-G1202R或NPM-ALK的肿瘤异种移植物的小鼠中显示出显着的抗肿瘤活性[3]。

[激酶实验]

使用杆状病毒表达在内部产生重组人野生型和突变ALK激酶结构域蛋白（氨基酸1093-1411），通过用MgATP自身磷酸化预活化，并使用微流体迁移率变动分析测定激酶活性。该反应含有1.3nM野生型ALK或0.5nM突变ALK（适于在反应1小时后产生15-20％的肽底物磷酸化），3μM5-FAM-KKSRGDYMTMQIG-CONH2），5mM MgCl2，和在pH7.1的25mM Hepes中的Km水平的ATP。通过动力学和晶体学研究显示抑制剂具有ATP竞争性。通过将转化率（％）拟合到竞争性抑制方程来计算Ki值。除了使用0.25nM重组人ROS1催化结构域（氨基酸1883-2347）之外，如上文针对ALK所述测定ROS1酶。使用206-激酶组评估激酶抑制剂选择性。

[细胞实验]

将细胞接种在含有10％FBS的生长培养基中的96孔板中，并在37℃下培养过夜。第二天，将Lorlatinib的连续稀释液或适当的对照加入指定的孔中，并将细胞在37℃下孵育72小时。进行CellTiter-Glo测定以确定相对细胞数。通过使用四参数分析方法的浓度 - 响应曲线拟合来计算IC 50值。

[动物实验]

如前所述，通过颅内立体定向注射Adeno-Cre，在LSL-FIG-ROS1; Cdkn2a - / - ; LSL-Luc小鼠中开始新生GBM肿瘤发生。如下所述使用BLI监测肿瘤发展。一旦肿瘤达到给定的大小（107 p-1·s-1·cm-2·sr-1），动物随机进入载体对照或用指定剂量的Lorlatinib进行3,7或14 d治疗。通过sc植入的Alzet渗透泵给药。处理后，杀死小鼠，显微切割GBM肿瘤，并将组织在液氮中快速冷冻。处理剩余的大脑用于组织学。

[参考文献]

[1]. Johnson TW, et al. Discovery of (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile (PF-06463922), a macrocyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinas

[2]. Zou HY, et al. PF-06463922 is a potent and selective next-generation ROS1/ALK inhibitor capable of blocking crizotinib-resistant ROS1 mutations. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Mar 17;112(11):3493-8

[3]. Zou HY, et al. PF-06463922 is a potent and selective next-generation ROS1/ALK inhibitor capable of blocking crizotinib-resistant ROS1 mutations. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Mar 17;112(11):3493-8.

[相关活性小分子]

劳拉替尼物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
675.0±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₁H₁₉FN₆O₂

[ 分子量 ]:
406.413

[ 闪点 ]:
362.1±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
406.155365

[ PSA ]:
110.06000

[ LogP ]:
1.24

[ 外观性状 ]:
白色至类白色粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.1 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.687

[ 储存条件 ]:
-20℃

劳拉替尼安全信息

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport