CFI-402257游离态

CFI-402257是高度选选择性,具有口服活性的TTK和Mps1抑制剂,Ki值分别为0.1 nM和0.09 nM。

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> MPS1

信号通路 >> 细胞骨架 >> MPS1

研究领域 >> 癌症

Mps1:1.7 nM (IC50, TTK)

CYP2C9:13 μM (IC50)

CYP2C19:8 μM (IC50)

CFI-402257对TTK具有高度选择性。 CFI-402257针对1μM的一组人激酶进行测试,并且不测试所测试的262种激酶中的任何一种。 CFI-402257是一种有效的细胞生长抑制剂[1]。 CFI-402257在广泛的人类癌症来源的细胞系中显示出强的抗肿瘤活性,并且引起与Mps1的消耗或抑制一致的作用。 CFI-402257抑制Mps1的IC50值为1.2nM,并且ATP竞争性,Ki值为0.09nM。 CFI-402257在外源表达人Mps1的细胞中抑制苏氨酸12 /丝氨酸15处的Mps1的自磷酸化,EC50值为6.5nM。 CFI-402257在绝大多数细胞系中发挥有效的生长抑制活性,中位IC50值为15 nM [2]。

每日一次施用CFI-402257的上剂量水平为6至6.5mg/kg。给予口服QD的CFI-402257在来自异种移植的MDA-MB-231人TNBC细胞的已确定肿瘤的小鼠中显示剂量依赖性活性[5mg/kg CFI-402257,肿瘤生长抑制(TGI)= 74％;来自小鼠的异种移植的MDA-MB-468人TNBC细胞(5mg/kg,TGI = 75％; 6mg/kg,TGI = 94％),6mg/kg,TGI = 89％。 CFI-402257还在高级浆液性卵巢癌的铂抗性PDX模型中显示出抗肿瘤活性(6.5mg/kg,TGI = 61％)。发现CFI-402257在高级别浆液性卵巢癌的铂敏感性PDX模型中同样有效[2]。

用20pM至10μMCFI-402257处理细胞5天。 5天后，通过SRB测定评估每个孔中的细胞生长。通过减去细胞接种后1天评估的未处理细胞的基线读数的平均值来调节SRB吸光度值。通过与DMSO处理的细胞比较来计算相对细胞生长。通过使用GraphPad Prism软件[2]计算细胞生长被抑制50％的浓度。

小鼠：通过口服强饲法给予CFI-402257和载体，并如前所述通过腹膜内注射给予小鼠卡铂，抗PD-1抗体和同种型对照。每天监测动物体重，每周测量肿瘤体积三次[2]。

[1]. Liu Y, et al. Discovery of Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine TTK Inhibitors: CFI-402257 is a Potent, Selective, Bioavailable Anticancer Agent. ACS Med Chem Lett. 2016 May 6;7(7):671-5.

[2]. Mason JM, et al. Functional characterization of CFI-402257, a potent and selective Mps1/TTK kinase inhibitor, for the treatment of cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Mar 21;114(12):3127-3132.

BAY1217389 | 恩培色替 | NMS-P715 | 9-环戊基-7,9-二氢-2-[[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]氨基]-7-甲基-8H-嘌呤-8-酮 | BOS-172722 | MPI-0479605 | MPS1-IN-1 | 9-环戊基-2-[[2-乙氧基-4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基]氨基]-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-B][1,4]二氮杂卓-6(7H)-酮 | MPS1-IN-3 | CCT251455