c-Met的-IN-2

c-Met-IN-2 是一种有效的,选择性的,可口服的 c-Met 抑制剂,IC50 值为 0.6 nM,具有抗肿瘤活性。

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Met的/HGFR

研究领域 >> 癌症

IC50: 0.6 nM (c-Met)[1]

c-Met-IN-2(化合物14)是有效的选择性c-Met抑制剂,IC50为0.6nM。 c-Met-IN-2也显示出对其他激酶的弱活性,IC50为1075 nM(AxI),731 nM(RON),18364 nM(VEGFR2),5396 nM(c-Kit),2357 nM(PDGFRa), 17056nM(c-Src)。

c-Met-IN-2(0.1,1,10mg/kg,po,每日一次)显着降低携带H1993肿瘤的小鼠的肿瘤体积,并且在SNU-5异种移植模型中通过0.3的口服给药具有相似的效果, 1和3毫克/千克[1]。

将NCI-H1993细胞系和SNU-5细胞系维持在RPMI 1640培养基中并补充10％胎牛血清。将NCI-H1993细胞以5000个细胞/孔接种在96孔板中并孵育过夜。第二天，将细胞暴露于各种浓度的c-Met-IN-2并进一步培养72小时。在与CCK-8的显色反应后，使用Flexstation 3读数器测量OD450（参考OD650）。使用GraphPad Prism软件计算IC 50值。每个实验进行三次，每次一式两份。 SNU-5细胞系测定以与NCI-H1993测定相似的程序操作[1]。

小鼠[1]将密度为200μL的6×106个肿瘤细胞的SNU-5或在140μL中密度为7×106个肿瘤细胞的NCI-H1993皮下注射到裸鼠的右侧腹部。在治疗前将携带肿瘤的动物分成具有相似平均肿瘤体积的组（对于SNU-5通常为100-200mm 3，对于NCI-H1993通常为150-250mm 3）。将小鼠随机分配到对照组和治疗组（每组n = 7（NCI-H1993模型）或n = 6（SNU-5模型））。对照组单独给予载体，并且治疗组分别在SNU-5模型中通过口服给药接受c-Met-IN-2作为指示剂量，每天一次，持续2周，并且分别在NCI-H1993模型中每天一次口服给药3周。使用卡尺每周测量肿瘤的大小两次，并且使用以下公式以立方毫米计算肿瘤体积：V =（A×B2）/ 2，其中A和B是肿瘤的长径和短径， 分别。在整个研究中监测体重作为毒性/发病率的总量度。肿瘤生长抑制（TGI），以百分比（％）表示，使用下式计算：100％×（1 - （（最终治疗日 - 治疗日0）/（对照最终日 - 对照日0）））。使用以下公式计算肿瘤消退百分比（PTR），以百分比（％）表示：100％×（治疗日0-治疗的最后一天）/治疗日0 [1]。

[1]. Zhao F, et al. Identification of 3-substituted-6-(1-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyrazin-1-yl)ethyl)quinoline derivatives as highly potent and selective mesenchymal-epithelial transition factor (c-Met) inhibitors via metabolite profiling-based structural optimization. Eur J Med Chem. 2017 Jul 7;134:147-158.

苯扎米特 | Foretinib | PHA-665752 | BMS 777607 | 益智二肽 | 沃利替尼 | (3R,4R)-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-IJ]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮 | 特泊替尼 | 美乐替尼 | 6-[[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噻唑并[4,3-b]吡嗪-3-基]硫代]喹啉 | N-[2,5-二氟-4-[[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吡啶基]氧基]苯基]-N'-苯基-1,1-环丙烷二甲酰胺 | N-(3-氯苯基)-N-甲基-3-[[3,5-二甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯-2-基]亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰胺 | 恩沙替尼(X-376) | CEP-40783 | 6-[二氟[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]甲基]喹啉