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替拉那韦

替拉那韦用途

Tipranavir 有效抑制 HIV-1 蛋白酶酶活性和二聚化,对抗多种蛋白酶抑制剂(PI)的HIV-1分离株具有有效的活性,IC50 为 66-410 nM。

替拉那韦名称

[ CAS 号 ]:
174484-41-4

[ 中文名 ]:
替拉那韦

[ 英文名 ]:
Tipranavir

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

Aptivus
2o4l
Tipranavir
1d4y
UNII-ZZT404XD09

替拉那韦生物活性

[ 描述 ]:

Tipranavir 有效抑制 HIV-1 蛋白酶酶活性和二聚化,对抗多种蛋白酶抑制剂(PI)的HIV-1分离株具有有效的活性,IC50 为 66-410 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> HIV蛋白酶

信号通路 >> 抗感染 >> HIV

研究领域 >> 感染

[ 靶点 ]

IC50: 66-410 nM (HIV-1 isolates)[1]

[体外研究]

替加拉那(TPV)抑制HIV-1蛋白酶的酶活性,阻断蛋白酶亚基的二聚化,并对广谱的野生型和多PI抗性HIV-1变体发挥强效活性。当选择11种多PI抗性(但TPV敏感)临床分离株(HIV11MIX)(包括HIVB和HIVC)混合使用替拉那韦时,HIV11MIX迅速(通过10代[HIV11MIXP10])获得高水平的替加那韦抗性和在高浓度的Tipranavir复制。 cHIVBI54V和cHIVBI54V/V82T对TPV具有显着抗性,IC50分别为2.9和3.2μM,分别比IC50对cHIVB增加11倍和12倍[1]。

[体内研究]

替拉那韦(TPV)每日口服两次,必须与低剂量利托那韦(RTV)联合使用以提高替拉那韦的生物利用度。在Tipranavir/r-共处理的小鼠中,肝脏,脾脏和眼睛中的Tipranavir丰度显着高于仅用Tipranavir治疗的小鼠。替拉那韦代谢物在Tipranavir单独组中的血清和肝脏中占31％和38％。在Tipranavir和Tipranavir(TPV/r)-处理的小鼠中,在血清和肝脏中仅检测到1％和2％的代谢物。向Sprague-Dawley大鼠施用单剂量的[14 C] Tipranavir,共同给予RTV。粪便中最丰富的代谢物是氧化代谢物。在尿液中,没有发现单一代谢物显着存在[2]。

[激酶实验]

将11种高度多PI抗性的HIV-1分离物中的每一种的30％组织培养感染剂量（TCID50）混合并在相同数量的PHA-PBMC（5×105）和MT-4细胞的混合物中繁殖。（5×105），试图使它们适应MT-4细胞中的复制。在共培养的第7天（PHA-PBMC和MT-4细胞）收获无细胞上清液，并且病毒（称为HIV11MIXP0，其中P0代表第0代）在新鲜MT-4细胞中进一步繁殖用于选择实验。在第一次传代时，将MT-4细胞（5×105）暴露于混合病毒的培养上清液或每种感染性分子HIV-1克隆的500TCID50s，并在Tipranavir存在下以0.1至0.4μM的初始浓度培养。在每次传代的最后一天（大约第7天），收获1mL无细胞上清液，并在浓度增加的药物存在下转移到新鲜未感染的MT-4细胞培养物中，用于下一轮培养。。在该轮培养中，使用三种药物浓度（与先前浓度相比增加1倍，2倍和3倍）。当通过大量Gag蛋白产生（大于200ng / mL）证实培养物中HIV-1的复制时，三种浓度中的最高药物浓度用于继续选择（用于下一轮培养）。重复使用该方案直至药物浓度达到目标浓度。从感染细胞的裂解物中获得的前病毒DNA样品进行核苷酸测序[1]。

[动物实验]

小鼠[2]将所有小鼠（2-4个月大）维持在标准的12小时黑暗和12小时光照循环中，随意提供水和食物。对于代谢组学分析，通过球形管饲针施用替拉那韦（40mg / kg），并将小鼠圈养在分开的代谢笼中18小时。收集尿液和粪便样品并储存在-20℃下用于进一步分析。对于组织分布和抑制研究，使用三组小鼠并用替拉那韦（100mg / kg），RTV（40mg / kg）和替拉那韦/ r（100mg / kg替拉那韦和40mg / kg RTV）口服治疗。），分别。处理后30分钟收集包括肝，脑，肺，肾，脾和眼的组织，并在-20℃下储存用于进一步分析。

[参考文献]

[1]. Aoki M, et al. Loss of the protease dimerization inhibition activity of tipranavir (TPV) and its association with the acquisition of resistance to TPV by HIV-1. J Virol. 2012 Dec;86(24):13384-96.

[2]. Li F, et al. Metabolism-mediated drug interactions associated with ritonavir-boosted tipranavir in mice. Drug Metab Dispos. 2010 May;38(5):871-8.

[相关活性小分子]

替拉那韦物理化学性质

[ 密度 ]:
1.313g/cm3

[ 沸点 ]:
680ºC at 760mmHg

[ 熔点 ]:
86-89ºC

[ 分子式 ]:
C₃₁H₃₃F₃N₂O₅S

[ 分子量 ]:
602.66400

[ 闪点 ]:
365.1ºC

[ 精确质量 ]:
602.20600

[ PSA ]:
113.97000

[ LogP ]:
8.47930

[ 外观性状 ]:
白色固体

[ 蒸汽压 ]:
0mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.579

[ 储存条件 ]:
2-8℃

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