[ 描述 ]:
APG-115 (AA-115) 是一种口服活性小分子 MDM2 蛋白抑制剂, 可与 MDM2 蛋白结合,IC50 值和 Ki 值分别为3.8 nM 和 1 nM。APG-115 可阻断 MDM2 与 p53 的相互作用并且以 p53 依赖性方式诱导细胞周期停滞和凋亡 (apoptosis)。
[ 相关类别 ]:
[ 靶点 ]
IC50: 3.8 nm (APG-115)[1]
[体外研究]
APG-115(0.001-100μm；72小时)以浓度依赖的方式抑制细胞增殖,AGS和MKN45细胞的IC50分别为18.9 15.6 nM和103.5 18.3 nM[3]。APG-115(0.02μm,0.2μm；48小时)可增强不同剂量放疗的抗增殖作用[3]。APG-115(0.02μm,0.2μm；48小时)通过诱导ags和mkn45细胞在g0/g1阶段停滞的野生p53细胞来影响进展[3]。APG-115(0.02μm,0.2μm；24小时)激活p53,增强ags和mkn45细胞的辐射敏感性；稳定敲除p53可抑制mdm2、p53、p21、puma、bax、cLeaved-caspase3、γh2ax的表达[3]。APG-115(0.3μm,1μm,3μm,10μm；24小时)导致G2/M期浓度依赖性细胞周期停滞,p53宽型细胞株(TPC-1,KTC-1)S期下降[4]。细胞增殖测定[3]细胞系：ags和mkn45细胞浓度：0.0001μm、0.001μm、0.01μm、0.1μm、1μm、10μm、100μm孵育时间：72小时结果：以浓度依赖性方式抑制细胞增殖。RT-PCR[3]细胞系：ags和mkn45细胞浓度：0.02μm,0.2μm孵育时间：48小时结果：mdm2、p21、puma和bax mRNA表达升高。细胞周期分析[3]细胞系：ags和mkn45细胞浓度：0.02μm,0.2μm孵育时间：48小时结果：g0/g1期细胞停滞。Western blot分析[3]细胞系：ags和mkn45细胞浓度：0.2μm孵育时间：72小时结果：mdm2和p53表达增强,p53基因敲除稳定。细胞凋亡分析[4]细胞系：DEPTC p53宽型细胞系：TPC-1细胞,KTC-1细胞浓度：0.3μm,1μm,3μm,10μm孵育时间：24小时结果：S期细胞数量减少,而G2/M期细胞积累。
[体内研究]
APG-115(口服；100 mg/kg；每天一次；10天)增强体内胃腺癌的放射抗肿瘤作用[3]。动物模型：4周龄雄性BALB/C裸鼠,MKN45细胞[3]剂量：100 mg/kg给药：口服给药；每日1次；10天结果：异种移植瘤生长下降。
[参考文献]
[1]. Angelo Aguilar, et al. 4-((3′R,4′S,5′R)-6″-Chloro-4′-(3-chloro-2-fluorophenyl)-1′-ethyl-2″-oxodispiro[cyclohexane-1,2′-pyrrolidine-3′,3″-indoline]-5′-carboxamido)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylic Acid (AA-115/APG-115): A Potent and Orally Active Murine Double Minute 2 (MDM2) Inhibitor in Clinical Development. J Med Chem. 2017 Apr 13; 60(7): 2819–2839.
[2]. A W Tolcher et al, A phase Ib/II study of APG-115 in combination with pembrolizumab in patients with unresectable or metastatic melanomas or advanced solid tumors, Ann Oncol. 2019 Feb 1; 30(Supplement_1). pii: mdz027.
[3]. Hanjie Yi ea al, A novel small molecule inhibitor of MDM2-p53 (APG-115) enhances radiosensitivity of gastric adenocarcinoma, J Exp Clin Cancer Res. 2018 May 2;37(1):97.
[4]. Chen H, et al. Restoration of p53 using the novel MDM2-p53 antagonist APG115 suppresses dedifferentiated papillary thyroid cancer cells. Oncotarget. 2017 Jun 27;8(26):43008-43022.