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奥塞米韦酸

奥塞米韦酸用途

Oseltamivir acid,是GS 4071的乙酯前药,是流感病毒神经氨酸酶的抑制剂,IC50 约为100 nM。

奥塞米韦酸名称

[ CAS 号 ]:
187227-45-8

[ 中文名 ]:
奥司他韦酒石酸盐

[ 英文名 ]:
Oseltamivir acid

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

Oseltamivir carboxylate
Ro 64-0802
G39
GS4071
Oseltamivir acid
Oseltamivir (acid)

奥塞米韦酸生物活性

[ 描述 ]:

Oseltamivir acid,是GS 4071的乙酯前药,是流感病毒神经氨酸酶的抑制剂,IC50 约为100 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 抗感染 >> 流感病毒

研究领域 >> 感染

[ 靶点 ]

Influenza A and B[1]

[体外研究]

奥塞米韦酸在体外和体内抑制病毒复制。流感B和A/H1N1病毒似乎对奥塞米韦敏感(平均B IC50值：13 nM;平均H1N1 IC50值：1.34 nM),而A/H1N2和A/H3N2病毒对奥塞米韦更敏感(平均H3N2 IC50值：0.67 nM;平均H1N2 IC50值：0.9 nM)[1]。在使用甲型流感病毒的神经氨酸酶抑制试验中,RWJ-270201的中位数50％抑制浓度(IC50)(约0.34 nM)与Oseltamivir羧酸盐(0.45 nM)相当,对于乙型流感病毒分离株,RWJ-270201的IC50 (1.36 nM)与扎那米韦(2.7 nM)相当,低于奥塞米韦羧酸盐(8.5 nM)[2]。

[体内研究]

奥塞米韦(0.1,1或10mg/kg /天,通过口服强饲法每日两次)对越南/ 1203/04(VN1203/04)病毒产生剂量依赖性抗病毒作用。 10mg/kg /天的5天方案可保护50％的小鼠;该治疗组中的死亡被延迟并且表明在治疗完成后残留病毒的复制。 8天方案改善了奥塞米韦的疗效,1和10 mg/kg /天的剂量显着降低了器官中的病毒滴度,并分别提供了60％和80％的存活率[3]。在药代动力学研究中,口服给予1,000mg/kg奥塞米韦后,奥塞米韦给药后2小时达到峰值血浆浓度,对于奥塞米韦羧酸盐(OC)则达到8小时。在整个采样间隔期间,大鼠暴露于奥司他韦,并且与Oseltamivir相比,暴露于OC的速率高约2.7倍。在CSF中,奥塞米韦在给药后2小时达到峰值浓度,对于OC则达到6小时。奥司他韦的CSF /血浆暴露比(AUC0-8h)为~0.07,OC为0.007。在灌注的脑样品中,奥塞米韦给药后8小时达到峰值浓度,OC达6小时。记录奥塞米韦的脑/血浆暴露比(AUC0-8h)为~0.12,OC为0.01。对于两种分析物,相应的CSF /脑暴露比率在约0.55和0.64之间。另一组以较低剂量单次口服奥塞米韦的动物产生了类似的结果[4]。

[动物实验]

小鼠[3]将雌性6周龄BALB / c小鼠用异氟烷麻醉，并用PBS中的50μL10倍连续稀释的VN1203 / 04病毒鼻内接种。在16天的观察期后计算小鼠致死剂量（MLD50）。奥塞米韦通过口服管饲法每天两次施用5或8天，给予10只小鼠的组，剂量为0.1,1和10mg / kg /天。对照（感染但未治疗）小鼠以相同的方案接受无菌PBS（安慰剂）。在第一剂奥塞米韦后4小时，用50μLPBS中的5 MLD50的VN1203 / 04病毒鼻内接种小鼠。观察24天的存活和体重变化。在接种后第3天，第6天和第9天测定小鼠器官中的病毒滴度。来自每个实验组和安慰剂组的三只小鼠被杀死，并且移除肺和脑。将器官均质化并悬浮在1mL PBS中。通过以2000g离心5分钟来清除细胞碎片。病毒检测限为0.75 log10 EID50。为了计算平均值，将病毒滴度<0.75 log10 EID50 / mL的样品指定为0.通过使用Reed和Muench的方法计算每个器官中的病毒滴度，并表示为平均log10 EID50 / mL± SE。大鼠[4]进行了几项研究，以表征奥塞米韦单次剂量推注（静脉注射[iv]和口服）后血浆，脑脊液（CSF）和Sprague-Dawley大鼠脑中奥塞米韦和OC的药代动力学。 OC（iv）。在静脉注射研究中，非禁食成年大鼠（每组测试物质两组35只动物）接受剂量为30 mg / kg体重的奥塞米韦或奥塞米韦羧酸盐（OC）与氯化钠水溶液（0.9％; pH 4.0））通过在20至30秒内缓慢注入尾静脉。在两项iv研究中，药代动力学取样在给药后5分钟和0.25,0.5,1,2,4和8小时（四或五只大鼠/时间点）进行。

[参考文献]

[1]. Ferraris O, et al. Sensitivity of influenza viruses to zanamivir and oseltamivir: a study performed on viruses circulating in France prior to the introduction of neuraminidase inhibitors in clinical practice. Antiviral Res. 2005 Oct;68(1):43-8.

[2]. Gubareva LV, et al. Comparison of the activities of zanamivir, oseltamivir, and RWJ-270201 against clinical isolates of influenza virus and neuraminidase inhibitor-resistant variants.Antimicrob Agents Chemother. 2001 Dec;45(12):3403-8.

[3]. Yen HL, et al. Virulence may determine the necessary duration and dosage of oseltamivir treatment for highly pathogenic A/Vietnam/1203/04 influenza virus in mice. J Infect Dis. 2005 Aug 15;192(4):665-72.

[4]. Hoffmann G, et al. Nonclinical pharmacokinetics of oseltamivir and oseltamivir carboxylate in the central nervous system. Antimicrob Agents Chemother. 2009 Nov;53(11):4753-61.

[相关活性小分子]

奥塞米韦酸物理化学性质

[ 密度 ]:
1.2±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
508.7±50.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
183-185°C

[ 分子式 ]:
C₁₄H₂₄N₂O₄

[ 分子量 ]:
284.351

[ 闪点 ]:
261.5±30.1 °C

[ 精确质量 ]:
284.173615

[ PSA ]:
101.65000

[ LogP ]:
0.45

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.8 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.525

[ 储存条件 ]:
-20?C Freezer, Under Inert Atmosphere

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