YU238259

YU238259 是一种同源依赖性 DNA 修复 (HDR) 抑制剂,可用于癌症研究。

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> DNA-PK

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> DNA-PK

研究领域 >> 癌症

HDR[1]

YU238259是同源依赖性DNA修复的抑制剂,对PARP活性没有影响。 YU238259显示BRCA2缺陷细胞的细胞毒性,LD50低至8.5μM。 YU238259(0-5μM)在U2OS DR-GFP或U2OS EJ5-GFP细胞中引起HDR效率的有效,剂量依赖性降低,但对NHEJ频率没有影响。 YU238259(0-10μM)表现出合成致死性,经常突变的肿瘤抑制因子丢失,并显示出与BRCA2缺失加强的放疗(IR)和DNA损伤化疗的协同作用[1]。

YU238259(3mg/kg,ip)抑制裸鼠中BRCA2缺陷型肿瘤异种移植物的生长[1]。

将U2OS报告细胞系（DR-GFP或EJ5-GFP）用不同浓度的YU238259一式三份预处理24小时，之后使用Amaxa Nucleofector将4μgSCE-1质粒转染到1×10 6个细胞/重复中。将转染的细胞重新接种在6孔板上并与YU238259一起培养另外72小时。通过流式细胞术定量GFP阳性细胞的百分比。使用FlowJo软件进行数据分析。误差棒代表标准偏差[1]。

在4-5周龄的069（nu）/ 070（nu / +）无胸腺裸鼠皮下注射悬浮在100μLPBS中的3×106DLD-1或DLD-1 BRCA2-KO细胞。肿瘤摄取率> 80％。当肿瘤达到100 mm3几何平均体积时，给小鼠注射3 mg / kg YU238259或其3：1 DMSO：PBS载体，或5 mg / kg YU128440或其1:19 DMSO：PBS载体（IP，100μL总量）在每种情况下）。治疗重复3次/周（周一/周三/周五），总共12个剂量的YU238259和4个剂量的YU128440。通过外部卡尺评估肿瘤生长。当个体肿瘤体积超过1000 mm3时，对小鼠实施安乐死[1]。

[1]. Stachelek GC, et al. YU238259 Is a Novel Inhibitor of Homology-Dependent DNA Repair That Exhibits Synthetic Lethality and Radiosensitization in Repair-Deficient Tumors. Mol Cancer Res. 2015 Oct;13(10):1389-97.

渥曼青霉素 | NU7441 (KU-57788) | LY3023414 | 9-(6-氨基-3-吡啶基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]苯并[H]-1,6-萘啶-2(1H)-酮 | M3814 | 2-(4-吗啉基)-4H-萘并[1,2-B]吡喃-4-酮 | PIK-75 HCl | CC-115 | LTURM34 | SF2523 | 2-[(4-羟基苯基)甲基]-6-(4-羟基苯基)-8-(环戊基甲基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-(7H)-酮 | 2-吗啉基-4H-嘧啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮 | VX-984