L-45

L-45 是第一个有效的选择性 p300/CBP 相关因子 (PCAF) 溴结构域 (Brd) 抑制剂,Kd 为 126±15 nM。

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研究领域 >> 癌症

Brd:126 nM (Kd)

L-45使用nanoBRET试验破坏细胞中PCAF-Brd组蛋白H3.3的相互作用,并且L-45与来自恶性疟原虫的同源Brd PfGCN5的共晶结构使PCAF和GCN5溴结构域的高选择性合理化。使用来自恶性疟原虫PfGCN5的高度同源(64％同一性)Brd的结构,其中L-45也是有效配体(等温滴定量热法(ITC)KD 280nM),成功获得(PDB：5TPX)。 L-45结合在PfGCN(蓝带和棒)的乙酰化赖氨酸(KAc)结合口袋中,并使H-键(虚线)通过三唑到N1436和第一个四个水分子网络(红色球体) [1]。

L-45显示外周血单核细胞(PBMC)中没有可观察到的细胞毒性,良好的细胞渗透性和人和小鼠肝微粒体的代谢稳定性,支持其体内使用的潜力[1]。

[1]. Moustakim M, et al. Discovery of a PCAF Bromodomain Chemical Probe. Angew Chem Int Ed Engl. 2017 Jan 16;56(3):827-831.

(+)-JQ1 | GSK126 | Tazemetostat (EPZ-6438) | 比拉瑞塞 | A-485 | 姜黄素 | ARV-771 | ARV-825 | (4S)-6-(4-氯苯基)-N-乙基-8-甲氧基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]苯并二氮杂卓-4-乙酰胺 | BI 2536 | 1-异丙基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺 | C646 | 3-去氮腺嘌呤A | 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-8-甲氧基-1-((R)-1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-C]喹啉-2(3H)-酮 | 化合物3i(666-15)