Combretastatin A-1 phosphate tetrasodium

Combretastatin A-1磷酸盐(OXi-4503)四钠是Combretastatin A-1的前药,是一种微管聚合抑制剂,与微管蛋白的秋水仙碱结合位点结合。Combrestatin A-1磷酸四钠通过微管蛋白解聚介导的AKT失活抑制Wnt/β-连环蛋白途径。Combrestatin A-1磷酸四钠具有抗肿瘤和抗血管作用[1][2][3]。

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 微管/微管蛋白

信号通路 >> 细胞骨架 >> 微管/微管蛋白

Microtubule/Tubulin[1]

Combrestatin A-1磷酸盐(72小时)在体外抑制各种肿瘤细胞系的生长,包括HepG2、SMMC-7721、HepA1-6、LM-3、Bel-7402、Huh7、BGC-803、MDA-MB-231、MCF-7、A375、NCI-1975、CT-26、HT-29、A549细胞(IC50分别为9.2、12.8、32.9、33.8、38.4、728.2、12.2、17.6、46.0、61.0、256.3、1075.0、2082.0、2240)。Combrestatin A-1磷酸(1-10nm；24小时)通过微管解聚诱导AKT失活和去除HepG2细胞中GSK-3β的抑制作用诱导凋亡[2]。Combrestatin A-1磷酸盐(1-50 纳米；6h)降低HepG2细胞线粒体膜电位(MMP)。Combretastatin A-1在HepG2细胞中显示剂量依赖性的ROS积累[2]。westernblot分析[2]细胞系：HepG2细胞浓度：1,5,10nm孵育时间：24小时结果：Mcl-1表达显著降低,但Bcl-2水平不变。减少p-GSK 3β(Ser9),但不改变GSK-3β总蛋白水平,表明GSK-3β活化。Ser473上的AKT磷酸化减少,但总AKT蛋白水平无明显变化。

Combrestatin A-1磷酸盐(1-4 mg/kg；i、 v.每隔一天,持续4周)显著减少HepG2皮下异种移植模型中的肿瘤体积[2]。Combrestatin A-1磷酸盐(2 mg/kg；在原位肝细胞癌小鼠模型中,每隔一天(连续21天)显示细胞凋亡增强[2]。动物模型：雄性无胸腺BALB/c-nu/nu小鼠(16-18g；4-6周龄)接种HepG2细胞[2]剂量：1,2,4 mg/kg给药：每隔一天静脉注射一次,持续4周。结果：在剂量为2.5mg/kg时,肿瘤体积显著减少 mg/kg或4 毫克/千克。

[1]. Stratford MRL, et, al. Quantitative determination of the anticancer prodrug combretastatin A1 phosphate (OXi4503, CA1P), the active CA1 and its glucuronide metabolites in human urine and of CA1 in plasma by HPLC with mass spectrometric detection. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2012 Jun 1;898:1-6.

[2]. Mao J, et, al. Combretastatin A-1 phosphate, a microtubule inhibitor, acts on both hepatocellular carcinoma cells and tumor-associated macrophages by inhibiting the Wnt/β-catenin pathway. Cancer Lett. 2016 Sep 28;380(1):134-43.

[3]. Holwell SE, et, al. Anti-tumor and anti-vascular effects of the novel tubulin-binding agent combretastatin A-1 phosphate. Anticancer Res. Nov-Dec 2002;22(6C):3933-40.