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6-甲基-1,1'-[2-(5-甲基- 2-苯基- 4-恶唑基)乙基]-螺[4H-3-1,1-苯并恶嗪- 4,4' -哌啶]-2(1H)-酮

用途

RS 504393 是一种选择性的 CCR2 拮抗剂,作用于人重组 CCR2 和 CCR1 受体,IC50 值分别为 89 nM 和 > 100 μM。

名称

[ CAS 号 ]:
300816-15-3

[ 中文名 ]:
6-甲基-1,1'-[2-(5-甲基- 2-苯基- 4-恶唑基)乙基]-螺[4H-3-1,1-苯并恶嗪- 4,4' -哌啶]-2(1H)-酮

[ 英文名 ]:
RS504393

[英文别名 ]:

RS504393
RS 504393

生物活性

[ 描述 ]:

RS 504393 是一种选择性的 CCR2 拮抗剂,作用于人重组 CCR2 和 CCR1 受体,IC50 值分别为 89 nM 和 > 100 μM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> CCR

信号通路 >> 免疫及炎症 >> CCR

研究领域 >> 炎症/免疫

[ 靶点 ]

CCR2:89 nM (IC50)

Human α1a receptor:72 nM (IC50)

Human α1d receptor:460 nM (IC50)

5HT-1a receptor:1070 nM (IC50)

[体外研究]

RS 504393抑制MCP-1诱导的趋化性,IC50为330 nM。 RS 504393处理显着抑制过敏原诱导的β-己糖胺酶释放。没有过敏原引发,MCP-1诱导肥大细胞脱粒,这完全被RS 504393抑制[4]。

[体内研究]

CC502的RS504393(0.3-3μg)在小鼠中剂量依赖性地逐渐阻断热痛觉过敏[1]。 RS 504393(5mg/kg,iv)抑制由LPS诱导的BALF中白细胞数量的增加和总蛋白质含量的增加。 RS504393显着下调LPS诱导的IL-1β,PAI-1 mRNA和蛋白表达的升高。 RS504393可显着抑制LPS诱导的肺水肿,富含蛋白质的液体,多形核聚集和支气管壁增厚[2]。 RS-504393显着降低了肾脏病理,尤其是UUO模型中I型胶原合成减少所引起的广泛间质纤维化[3]。

[激酶实验]

通过与含有10ng / mL鼠重组IL-3,10ng / mL重组SCF和5％鼠血清的RPMI1640中的抗DNP IgE一起孵育来分离分离的肥大细胞。然后用含有10ng / mL鼠重组IL-3,10ng / mL重组SCF，0.04％BSA和10mM HEPES的HBSS洗涤细胞。将浓度为2至8×10 4个细胞/100μL的重悬细胞转移至96孔U底板的一式三份孔中，并使其在37℃下平衡10分钟，然后加入DNP-白蛋白或化合物48 / 80。 45分钟后，将板在4℃下以290g离心5分钟。使用Published方案测定培养上清液的β-己糖胺酶活性。将50μL上清液的等分试样与100μL溶解在0.04mol / Lcitrate缓冲液中的2.5mM对硝基苯基-N-乙酰基β-d氨基葡萄糖一起置于另一个96孔板的孔中，用磷酸二钠调节至pH4.5。在37℃温育90分钟后，通过加入50μL用氢氧化钠调节至pH 10.7的0.4mol / L甘氨酸终止反应。使用570nm的参比滤光器在405nm下测量有色产物。 β-氨基己糖苷酶的相对释放定义为测试细胞上清液中的活性除以阳性对照细胞上清液中的活性，乘以100.化合物48/80刺激用于测定对照。

[动物实验]

用氯胺酮混合物麻醉雄性C57BL / 6J小鼠（n = 30）和雄性纯合子CCR1，CCR2和CCR3敲除小鼠（n = 12，每种表型），6-8周龄，体重20±2g。腹膜内给予80mg / kg）和甲苯噻嗪（30mg / kg）。以1mL / kg体重的体积进行PBS或LPS（5mg / kg）的鼻内给药。在LPS攻击前30分钟，用载体或RS504393（5mg / kg）腹膜内处理C57BL / 6J小鼠。 LPS攻击后4小时，通过腹膜内注射过量戊巴比妥终止小鼠。将小鼠保持在12小时光照/黑暗循环中，随意获得小鼠食物和水。

[参考文献]

[1]. Baamonde, Ana., et al. Involvement of glutamate NMDA and AMPA receptors, glial cells and IL-1β in the spinal hyperalgesia evoked by the chemokine CCL2 in mice. Neuroscience Letters (2011), 502(3), 178-181.

[2]. Yang, Dong., et al. Roles of CC chemokine receptors (CCRs) on lipopolysaccharide-induced acute lung injury. Respiratory Physiology & Neurobiology (2010), 170(3), 253-259.

[3]. Kitagawa, Kiyoki., et al. Blockade of CCR2 ameliorates progressive fibrosis in kidney. American Journal of Pathology (2004), 165(1), 237-246.

[4]. Tominaga T, et al. Blocking mast cell-mediated type I hypersensitivity in experimental allergic conjunctivitis by monocyte chemoattractant protein-1/CCR2. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009 Nov;50(11):5181-8.

[5]. Mirzadegan T, et al. Identification of the binding site for a novel class of CCR2b chemokine receptor antagonists: binding to a common chemokine receptor motif within the helical bundle. J Biol Chem. 2000 Aug 18;275(33):25562-71.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₂₅H₂₇N₃O₃

[ 分子量 ]:
417.500

[ 精确质量 ]:
417.205231

[ PSA ]:
67.60000

[ LogP ]:
4.87

[ 折射率 ]:
1.645

[ 储存条件 ]:
2-8℃

MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

安全信息

[ 符号 ]:

GHS07

[ 信号词 ]:
Warning

[ 危害声明 ]:
H315-H319-H335

[ 警示性声明 ]:
P261-P305 + P351 + P338

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

[ 海关编码 ]:
2934999090

海关

[ 海关编码 ]: 2934999090

[ 中文概述 ]:
2934999090. 其他杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途

[ Summary ]:
2934999090. other heterocyclic compounds. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%