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磷酸氟达拉滨

磷酸氟达拉滨用途

Fludarabine phosphate 是一种腺苷和脱氧腺苷类似物,与 dATP 竞争,并入到 DNA,导致 DNA 合成受阻。

磷酸氟达拉滨名称

[ CAS 号 ]:
75607-67-9

[ 中文名 ]:
单磷酸氟达拉滨

[ 英文名 ]:
Fludarabine phosphate

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

2-fluoro-araamp
Fludara
Fludarabin Phosphate
Fludarabine (phosphate)
2-fluoro-ara-C-5'-O-phosphate
2-Fluoroadenine arabinoside 5'-monophosphate
fludarabinemonophosphate
Fludarabine 5'-Phosphate
fludarabine hcl
fludarabine monophosphate

磷酸氟达拉滨生物活性

[ 描述 ]:

Fludarabine phosphate 是一种腺苷和脱氧腺苷类似物,与 dATP 竞争,并入到 DNA,导致 DNA 合成受阻。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 核苷抗代谢药/类似物

研究领域 >> 癌症

[体外研究]

氟达拉滨磷酸盐以剂量依赖性方式显着降低细胞活力。当与PBS或对照载体ACE-GFP组合时,氟达拉滨磷酸盐在所有测试浓度中均未显示出效果。与浓度为2.5,5和10μg/ mL的PBS和ACE-GFP相比,磷酸氟达拉滨在暴露于ACE-PNP后24小时内导致细胞活力显着降低[2]。

[体内研究]

F-araAMP(100mg/kg给予15次,167mg/kg给予9次,或250mg/kg给予3次,ip)导致所有小鼠的所有肿瘤和治愈的完全消退。亲本D54肿瘤(即没有大肠杆菌PNP)对用F-araAMP治疗不敏感。肿瘤内注射Ad/PNP,然后进行IT F-araAMP可以以明显优于病毒PNP转导然后全身性前药给药的方式对其他难治性实体瘤引起显着的退行性作用[1]。 ACE-GFP /氟达拉滨磷酸盐与ACE-GFP/PBS的比较表明单独的氟达拉滨磷酸盐对KU-19-19肿瘤没有生长抑制活性[2]。

[细胞实验]

简而言之，将2×103KU-19-19细胞接种在96孔板的每个孔中并使其生长过夜。然后将细胞暴露于PBS，ACE-GFP或ACE-PNP 3小时。感染后24小时，用不同浓度的氟达拉滨磷酸盐处理细胞。孵育24小时后，使用WST-1测定细胞毒性; 4- [3-（4-碘苯基）-2-（4-硝基苯基）-2H-5-四唑] -1,3-苯二磺酸酯。通过酶标仪在450nm测定吸光度值。

[动物实验]

小鼠：将表达D54MG（人神经胶质瘤）肿瘤细胞（2×10 7个细胞）的亲本和大肠杆菌PNP皮下注射到裸鼠的侧腹（nu / nu）。如前所述制备用大肠杆菌PNP稳定转导的D54肿瘤细胞。用卡尺测量肿瘤，并使用等式（长度×宽度2）/ 2 = mm3计算重量的估计值，并且假设单位密度转换为mg。除非另有说明，否则将治疗药物和表达大肠杆菌PNP（Ad / PNP）的腺病毒载体（载体对照）以150μL体积注射到D54肿瘤中，每次注射8次，每次约20μL，以均匀分布给药。剂。在每个治疗组中研究至少6只小鼠。每天监测小鼠，每周两次收集体重和肿瘤尺寸。 TC（肿瘤生长延迟）被确定为药物处理组和媒介物处理组之间的中值天数与2次倍增（D54和DU145（人前列腺癌）分析的中值天数至600mg）的差异。对于NIH-H322M（人非小细胞肺癌）研究，由于肿瘤增殖特征，使用总生长抑制（TGI）作为评估点。 TGI等于对照组平均δ减去治疗组平均delta除以对照组平均delta，其中delta是第36天和第59天之间每只动物肿瘤重量的变化。每只动物评估点的时间用作学生t检验，Mann-Whitney秩和检验或生命表分析的终点，以统计比较治疗组之间的生长数据。在类似条件下重复所有关键结果并确认结果。当肿瘤为250至300mg（约占动物总重量的1-1.5％）时，开始治疗。

[参考文献]

[1]. Sorscher EJ, et al. In vivo antitumor activity of intratumoral fludarabine phosphate in refractory tumors expressing E. coli purine nucleoside phosphorylase. Cancer Chemother Pharmacol. 2012 Aug;70(2):321-9.

[2]. Kikuchi E, et al. Delivery of replication-competent retrovirus expressing Escherichia coli purine nucleoside phosphorylase increases the metabolism of the prodrug, fludarabine phosphate and suppresses the growth of bladder tumor xenografts. Cancer Gene Th

[相关活性小分子]

磷酸氟达拉滨物理化学性质

[ 密度 ]:
2.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
864.2±75.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
203 °C(dec.)

[ 分子式 ]:
C₁₀H₁₃FN₅O₇P

[ 分子量 ]:
365.212

[ 闪点 ]:
476.4±37.1 °C

[ 精确质量 ]:
365.053650

[ PSA ]:
195.88000

[ LogP ]:
0.41

[ 外观性状 ]:
固体;White to Almost white powder to crystal

[ 蒸汽压 ]:
0.0±0.3 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.879

[ 储存条件 ]:
存放于惰性气体之中;避免湿气 (吸湿)

[ 水溶解性 ]:
水溶性：实际上不溶；水溶解度：8.9 g/l 20 °C；易溶于：二甲基甲酰胺；不溶：乙醇,乙醚

磷酸氟达拉滨MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

磷酸氟达拉滨毒性和生态

CHEMICAL IDENTIFICATION

RTECS NUMBER :: UO7440900

CHEMICAL NAME :: 9H-Purin-6-amine, 2-fluoro-9-(5-O-phosphono-beta-D-arabinofuranosyl)-

CAS REGISTRY NUMBER :: 75607-67-9

LAST UPDATED :: 198910

DATA ITEMS CITED :: 6

MOLECULAR FORMULA :: C10-H13-F-N5-O7-P

MOLECULAR WEIGHT :: 365.25

HEALTH HAZARD DATA

ACUTE TOXICITY DATA

TYPE OF TEST :: TDLo - Lowest published toxic dose

ROUTE OF EXPOSURE :: Intravenous

SPECIES OBSERVED :: Human - child

DOSE/DURATION :: 18750 mg/kg/5D-I

TOXIC EFFECTS :: Brain and Coverings - encephalitis Sense Organs and Special Senses (Eye) - visual field changes

REFERENCE :: CTRRDO Cancer Treatment Reports. (Washington, DC) V.60-71, 1976-87. For publisher information, see JNCIEQ. Volume(issue)/page/year: 70,1225,1986

TYPE OF TEST :: TDLo - Lowest published toxic dose

ROUTE OF EXPOSURE :: Intravenous

SPECIES OBSERVED :: Human - man

DOSE/DURATION :: 17760 mg/kg/5D-I

TOXIC EFFECTS :: Brain and Coverings - demyelination Behavioral - hallucinations, distorted perceptions Behavioral - coma

REFERENCE :: CTRRDO Cancer Treatment Reports. (Washington, DC) V.60-71, 1976-87. For publisher information, see JNCIEQ. Volume(issue)/page/year: 70,1225,1986

TYPE OF TEST :: LDLo - Lowest published lethal dose

ROUTE OF EXPOSURE :: Intravenous

SPECIES OBSERVED :: Human - woman

DOSE/DURATION :: 14245 mg/kg/5D

TOXIC EFFECTS :: Sense Organs and Special Senses (Eye) - effect, not otherwise specified Behavioral - excitement Skin and Appendages - sweating

REFERENCE :: CTRRDO Cancer Treatment Reports. (Washington, DC) V.60-71, 1976-87. For publisher information, see JNCIEQ. Volume(issue)/page/year: 70,1449,1986

TYPE OF TEST :: TDLo - Lowest published toxic dose

ROUTE OF EXPOSURE :: Intravenous

SPECIES OBSERVED :: Human - woman

DOSE/DURATION :: 23125 mg/kg/5D-I

TOXIC EFFECTS :: Brain and Coverings - encephalitis Sense Organs and Special Senses (Eye) - visual field changes Behavioral - somnolence (general depressed activity)

REFERENCE :: CTRRDO Cancer Treatment Reports. (Washington, DC) V.60-71, 1976-87. For publisher information, see JNCIEQ. Volume(issue)/page/year: 70,1225,1986

TYPE OF TEST :: TDLo - Lowest published toxic dose

ROUTE OF EXPOSURE :: Intravenous

SPECIES OBSERVED :: Human - man

DOSE/DURATION :: 11655 mg/kg/5D-I

TOXIC EFFECTS :: Sense Organs and Special Senses (Eye) - visual field changes Sense Organs and Special Senses (Eye) - ptosis Behavioral - somnolence (general depressed activity)

REFERENCE :: CTRRDO Cancer Treatment Reports. (Washington, DC) V.60-71, 1976-87. For publisher information, see JNCIEQ. Volume(issue)/page/year: 70,1449,1986

TYPE OF TEST :: LD50 - Lethal dose, 50 percent kill

ROUTE OF EXPOSURE :: Intravenous

SPECIES OBSERVED :: Rodent - mouse

DOSE/DURATION :: 1236 mg/kg

TOXIC EFFECTS :: Behavioral - somnolence (general depressed activity)

REFERENCE :: NTIS** National Technical Information Service. (Springfield, VA 22161) Formerly U.S. Clearinghouse for Scientific & Technical Information. Volume(issue)/page/year: PB83-195685

磷酸氟达拉滨安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
T

[ 风险声明 (欧洲) ]:
R25:Toxic if swallowed.

[ 安全声明 (欧洲) ]:
S45

[ 危险品运输编码 ]:
UN 2811 6.1/PG 3

[ 海关编码 ]:
2934999090

磷酸氟达拉滨合成路线

详细合成路线

磷酸氟达拉滨上下游产品

磷酸氟达拉滨上游产品

磷酸氟达拉滨下游产品

磷酸氟达拉滨制备

1. 2,6-二乙酰氨基-9-β-(2’,3’,5’-O-三苄基-D阿拉伯糖基)嘌呤的制备

在反应瓶中加入四氯乙烯30ml、2,3,5-O-三苄基-D-阿拉伯糖基氯代物24.2g(9.5mmol)和2,6-二乙酰氨基嘌呤12.2g(11.5mmol),搅拌溶解,再加入二甲基氨基吡啶(DMAP)1.44g(11.8mmol)和4A分子筛9.5g,氩气保护下搅拌回流2h.冷至室温,抽滤,滤饼用CH2Cl2(20ml×3)洗.合并滤液和洗液,减压蒸干得棕色黏稠液2,6-二乙酰氨基-9-β-(2’,3’,5’-O-三苄基-D阿拉伯糖基)嘌呤5.6g,收率91.6%.

2. 2,6-二氨基-9-β-(2’,3’,5’-O-三苄基-D阿拉伯糖基)嘌呤的制备

在反应瓶中加入1mol/L甲醇钠的甲醇溶液240ml,和2,6-二乙酰氨基-9-β-(2’,3’,5’-O-三苄基-D阿拉伯糖基)嘌呤14.0g(21.9mmol),在氩气保护下搅拌回流4h.冷至0 ºC下搅拌过夜.抽滤,冷甲醇(10ml×2)洗固体,得土黄色固体9.8g,收率80.6%.mp160~162 ºC.

3. 9-β-(2’,3’,5’-O-三苄基-D阿拉伯糖基)-2-氟腺嘌呤的制备

在反应瓶中加入THF20ml和2,6-二氨基-9-β-(2’,3’,5’-O-三苄基-D阿拉伯糖基)嘌呤3.60g(6.50mmol),搅拌溶解,冰盐浴冷至内温-10 ºC,分别缓慢滴加40%(质量分数)HBF416.3ml(100mmol) 和饱和亚硝酸钠水溶液2.7ml(19.4mmol).保持内温-10 ºC搅拌1.5h后,补加饱和亚硝酸钠水溶液3.0ml(21.6mmol). 在-10 ºC继续搅拌1h.TLC显示反应完全.于0~5 ºC搅拌1h.于0~5 ºC滴加50%(质量分数)NaOH水溶液调至Ph7~8.用CH2Cl2(25ml×3)提取,有机层经饱和食盐水洗,无水Na2SO4干燥.过滤,滤液减压蒸除溶剂,剩余物中加入氨/甲醇饱和溶液60ml,冰箱中放置过夜.减压浓缩至干,用甲醇重结晶,得无色晶体9-β-(2’,3’,5’-O-三苄基-D阿拉伯糖基)-2-氟腺嘌呤1.47g,收率40%,mp154~157 ºC.

4. 9-β-D-阿拉伯糖基-2-氟腺嘌呤(氟达拉宾)的合成

在反应瓶中加入甲醇16ml和9-β-(2’,3’,5’-O-三苄基-D阿拉伯糖基)-2-氟腺嘌呤1.4g(2.5mmol),搅拌悬浮,再加入10%(质量分数)Pd/C2.65g和甲酸铵1.29g(20.5mmol).氩气保护下搅拌回流2h后补加甲酸铵0.54g(8.58mmol),继续搅拌1h.TLC显示反应完全,冷至室温,过滤,用甲醇(10ml×2)洗,减压浓缩得棕红色黏稠液,用水/甲醇(体积比2:1) 重结晶得灰白色固体9-β-D-阿拉伯糖基-2-氟腺嘌呤(氟达拉宾)0.639g,收率88.9%,mp260 ºC.

5. 9-β-D-阿拉伯糖基-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸盐(磷酸氟达拉宾)的合成

在反应瓶中加入磷酸三乙酯[(EtO)3PO]2.3ml和9-β-D-阿拉伯糖基-2-氟腺嘌呤(氟达拉宾)0.25g(0.88mol), 搅拌悬浮,在氩气保护下,冰浴冷至0 ºC,搅拌下缓慢滴加POCl30.18ml(1.95mmol).加毕,0 ºC搅拌3.5h. 补加POCl30.06ml(0.65mmol), 继续在0 ºC搅拌5h,TLC显示反应完全.过滤,冷水洗滤渣,合并洗液和滤液,冷至0 ºC, 滴加50%(质量分数)NaOH水溶液调至pH2, 用CH2Cl2提取(10ml×2), 水层再经50%(质量分数) NaOH水溶液调至pH2,. 加入活性炭, 室温搅拌1h. 抽滤,滤液经减压浓缩得白色固体,用水重结晶,得白色固体9-β-D-阿拉伯糖基-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸盐(磷酸氟达拉宾)195mlg, 收率60.5%,mp200~202 ºC (分解).

磷酸氟达拉滨海关

[ 海关编码 ]: 2934999090

[ 中文概述 ]:
2934999090. 其他杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途

[ Summary ]:
2934999090. other heterocyclic compounds. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%

磷酸氟达拉滨文献

Population pharmacokinetic/dynamic model of lymphosuppression after fludarabine administration.

Cancer Chemother. Pharmacol. 75(1) , 67-75, (2015)

Quantitative relationships between 9-β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine (F-ara-A) concentrations and lymphosuppression have not been reported, but would be useful for regimen design. A population ph...

Fludarabine phosphate in lymphoma: an important new therapeutic agent.

Cancer Treat. Res. 85 , 3-14, (1996)

Fludarabine phosphate in the treatment of chronic lymphocytic leukemia: biology, clinical impact, and future directions.

Cancer Treat. Res. 64 , 105-19, (1993)

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