75607-67-9

• 常用中文名：磷酸氟达拉滨
• 常用英文名：Fludarabine phosphate
• CAS号：75607-67-9
• 分子式：C₁₀H₁₃FN₅O₇P
• 分子量：365.212
• 相关类别： 原料药 抗肿瘤药 抗代谢类抗肿瘤药
• 发布时间：2018-09-26 20:36:00
• 更新时间：2024-01-02 14:30:01
• Fludarabine phosphate 是一种腺苷和脱氧腺苷类似物,与 dATP 竞争,并入到 DNA,导致 DNA 合成受阻。

名称

• 中文名: 单磷酸氟达拉滨
• 英文名: fludarabine phosphate
• 中文别名: 2-氟腺嘌呤9-β-D-阿糖腺苷5'-单磷酸盐; 磷酸氟达拉滨; 9-(β-D-阿糖腺苷)-2-氟腺嘌呤5'-单磷酸盐; 氟达拉滨单磷酸盐; 氟达拉滨磷酸酯
• 英文别名: 2-Fluoro-9-(5-O-phosphono-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amine; 2-fluoro-araamp; Fludara; Fludarabin Phosphate; Fludarabine (phosphate); 2-fluoro-ara-C-5'-O-phosphate; 2-Fluoroadenine arabinoside 5'-monophosphate; fludarabinemonophosphate; Fludarabine 5'-Phosphate; fludarabine hcl; fludarabine monophosphate; Fludura; Fludarabine Phosphate (Fludara); Fludarabine 5'-monophosphate; Fludarabine phosphate; fludarabine; 9H-Purin-6-amine, 2-fluoro-9-(5-O-phosphono-β-D-arabinofuranosyl)-; FLUDARUBINE PHOSPHATE; [(2R,3S,4S,5R)-5-(6-amino-2-fluoro-9H-purin-9-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl]methyl dihydrogen phosphate; F-ara-AMP; FAMP; MFCD00866418

物化性质

• 密度: 2.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 864.2±75.0 °C at 760 mmHg
• 熔点: 203 °C(dec.)
• 分子式: C₁₀H₁₃FN₅O₇P
• 分子量: 365.212
• 闪点: 476.4±37.1 °C
• 精确质量: 365.053650
• PSA: 195.88000
• LogP: 0.41
• 外观性状: 固体;White to Almost white powder to crystal
• 蒸汽压: 0.0±0.3 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.879
• 储存条件: 存放于惰性气体之中;避免湿气 (吸湿)
• 水溶解性: 水溶性：实际上不溶；水溶解度：8.9 g/l 20 °C；易溶于：二甲基甲酰胺；不溶：乙醇,乙醚
• 计算化学:

  1.疏水参数计算参考值（XlogP）:无

  2.氢键供体数量:5

  3.氢键受体数量:12

  4.可旋转化学键数量:4

  5.互变异构体数量:3

  6.拓扑分子极性表面积186

  7.重原子数量:24

  8.表面电荷:0

  9.复杂度:514

  10.同位素原子数量:0

  11.确定原子立构中心数量:4

  12.不确定原子立构中心数量:0

  13.确定化学键立构中心数量:0

  14.不确定化学键立构中心数量:0

  15.共价键单元数量:1

• 更多:

  1.性状：从乙醇/水结晶。

  2.熔点（ºC）：260

  3.溶解性：微溶于水、有机溶剂。单磷酸盐溶于水。

生物活性

• 描述: Fludarabine phosphate 是一种腺苷和脱氧腺苷类似物,与 dATP 竞争,并入到 DNA,导致 DNA 合成受阻。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 核苷抗代谢药/类似物
  研究领域 >> 癌症
• 体外研究: 氟达拉滨磷酸盐以剂量依赖性方式显着降低细胞活力。当与PBS或对照载体ACE-GFP组合时,氟达拉滨磷酸盐在所有测试浓度中均未显示出效果。与浓度为2.5,5和10μg/ mL的PBS和ACE-GFP相比,磷酸氟达拉滨在暴露于ACE-PNP后24小时内导致细胞活力显着降低[2]。
• 体内研究: F-araAMP(100mg/kg给予15次,167mg/kg给予9次,或250mg/kg给予3次,ip)导致所有小鼠的所有肿瘤和治愈的完全消退。亲本D54肿瘤(即没有大肠杆菌PNP)对用F-araAMP治疗不敏感。肿瘤内注射Ad/PNP,然后进行IT F-araAMP可以以明显优于病毒PNP转导然后全身性前药给药的方式对其他难治性实体瘤引起显着的退行性作用[1]。 ACE-GFP /氟达拉滨磷酸盐与ACE-GFP/PBS的比较表明单独的氟达拉滨磷酸盐对KU-19-19肿瘤没有生长抑制活性[2]。
• 细胞实验: 简而言之，将2×103KU-19-19细胞接种在96孔板的每个孔中并使其生长过夜。然后将细胞暴露于PBS，ACE-GFP或ACE-PNP 3小时。感染后24小时，用不同浓度的氟达拉滨磷酸盐处理细胞。孵育24小时后，使用WST-1测定细胞毒性; 4- [3-（4-碘苯基）-2-（4-硝基苯基）-2H-5-四唑] -1,3-苯二磺酸酯。通过酶标仪在450nm测定吸光度值。
• 动物实验: 小鼠：将表达D54MG（人神经胶质瘤）肿瘤细胞（2×10 7个细胞）的亲本和大肠杆菌PNP皮下注射到裸鼠的侧腹（nu / nu）。如前所述制备用大肠杆菌PNP稳定转导的D54肿瘤细胞。用卡尺测量肿瘤，并使用等式（长度×宽度2）/ 2 = mm3计算重量的估计值，并且假设单位密度转换为mg。除非另有说明，否则将治疗药物和表达大肠杆菌PNP（Ad / PNP）的腺病毒载体（载体对照）以150μL体积注射到D54肿瘤中，每次注射8次，每次约20μL，以均匀分布给药。剂。在每个治疗组中研究至少6只小鼠。每天监测小鼠，每周两次收集体重和肿瘤尺寸。 TC（肿瘤生长延迟）被确定为药物处理组和媒介物处理组之间的中值天数与2次倍增（D54和DU145（人前列腺癌）分析的中值天数至600mg）的差异。对于NIH-H322M（人非小细胞肺癌）研究，由于肿瘤增殖特征，使用总生长抑制（TGI）作为评估点。 TGI等于对照组平均δ减去治疗组平均delta除以对照组平均delta，其中delta是第36天和第59天之间每只动物肿瘤重量的变化。每只动物评估点的时间用作学生t检验，Mann-Whitney秩和检验或生命表分析的终点，以统计比较治疗组之间的生长数据。在类似条件下重复所有关键结果并确认结果。当肿瘤为250至300mg（约占动物总重量的1-1.5％）时，开始治疗。
• 参考文献:

  [1]. Sorscher EJ, et al. In vivo antitumor activity of intratumoral fludarabine phosphate in refractory tumors expressing E. coli purine nucleoside phosphorylase. Cancer Chemother Pharmacol. 2012 Aug;70(2):321-9.

  [2]. Kikuchi E, et al. Delivery of replication-competent retrovirus expressing Escherichia coli purine nucleoside phosphorylase increases the metabolism of the prodrug, fludarabine phosphate and suppresses the growth of bladder tumor xenografts. Cancer Gene Th

MSDS

氟达拉滨单磷酸盐 修改号码：5.3 模块1. 化学品 产品名称： Fludarabine Monophosphate 修改号码： 5.3 模块2. 危险性概述 GHS分类 　物理性危害未分类 　健康危害 急性毒性（经口） 第4级 生殖毒性 第2级 生殖毒性（对哺乳影响或通过哺乳影响）对哺乳影响或通过哺乳影响的追加分类 特异性靶器官毒性眼 - 单一接触 [第2级] 　环境危害未分类 GHS标签元素 　图标或危害标志 　信号词警告 　危险描述吞咽有害。 怀疑会损害生育能力或胎儿 可能对母乳喂养的孩子造成损害 可能因延长或接触对器官产生损害： 眼 　防范说明 [预防]使用前获取特定手册。 处理前必须阅读并理解所有安全措施。 切勿吸入。 在怀孕/哺乳期间避免接触。 使用本产品时切勿吃东西，喝水或吸烟。 处理后要彻底清洗双手。 使用个人所需的防护用具。 [急救措施] 食入：若感不适，呼叫解毒中心/医生。漱口。 如接触到或相关接触：求医/就诊。 [储存]存放处须加锁。 氟达拉滨单磷酸盐 修改号码：5.3 模块2. 危险性概述 [废弃处置] 根据当地政府规定把物品/容器交与工业废弃处理机构。 模块3. 成分/组成信息 单一物质/混和物单一物质 化学名(中文名)：氟达拉滨单磷酸盐 百分比： >98.0%(HPLC)(T) CAS编码： 75607-67-9 俗名： 2-Fluoroadenine 9-β-D-Arabinofuranoside 5'-Monophosphate , 9-(β-D- Arabinofuranosyl)-2-fluoroadenine 5'-Monophosphate , 2-F-ara-AMP 分子式： C10H13FN5O7P 模块4. 急救措施 吸入： 将受害者移到新鲜空气处，保持呼吸通畅，休息。求医/就诊。 皮肤接触： 立即去除/脱掉所有被污染的衣物。用大量肥皂和水轻轻洗。 求医/就诊。 眼睛接触：用水小心清洗几分钟。如果方便，易操作，摘除隐形眼镜。 求医/就诊。 食入： 求医/就诊。漱口。 紧急救助者的防护：救援者需要穿戴个人防护用品，比如橡胶手套和气密性护目镜。 模块5. 消防措施 合适的灭火剂：干粉，泡沫，雾状水，二氧化碳 特殊危险性：小心，燃烧或高温下可能分解产生毒烟。 特定方法：从上风处灭火，根据周围环境选择合适的灭火方法。 非相关人员应该撤离至安全地方。 周围一旦着火：如果安全，移去可移动容器。 消防员的特殊防护用具：灭火时，一定要穿戴个人防护用品。 模块6. 泄漏应急处理 个人防护措施，防护用具， 使用特殊的个人防护用品（针对有毒颗粒的P3过滤式空气呼吸器）。远离溢出物/泄露 紧急措施：处并处在上风处。 泄露区应该用安全带等圈起来，控制非相关人员进入。 环保措施：防止进入下水道。 控制和清洗的方法和材料：清扫收集粉尘，封入密闭容器。注意切勿分散。附着物或收集物应该立即根据合适的 法律法规处置。 模块7. 操作处置与储存 处理 技术措施：在通风良好处进行处理。穿戴合适的防护用具。防止粉尘扩散。处理后彻底清洗双手 和脸。 注意事项：如果可能，使用封闭系统。如果粉尘或浮质产生，使用局部排气。 操作处置注意事项：避免所有部位的接触！ 贮存 储存条件：保持容器密闭。存放于凉爽、阴暗处。 存放于惰性气体环境中。 防湿。 存放处须加锁。 远离不相容的材料比如氧化剂存放。 易湿 氟达拉滨单磷酸盐 修改号码：5.3 模块7. 操作处置与储存 包装材料：依据法律。 模块8. 接触控制和个体防护 工程控制：尽可能安装封闭体系或局部排风系统。同时安装淋浴器和洗眼器。 个人防护用品 　呼吸系统防护： 防尘面具，自携式呼吸器（SCBA），供气呼吸器等。使用通过政府标准的呼吸器。依 据当地和政府法规。 　手部防护：防渗手套。 　眼睛防护：护目镜。如果情况需要，佩戴面具。 　皮肤和身体防护：防渗防护服。如果情况需要，穿戴防护靴。 模块9. 理化特性 固体 外形（20°C）： 外观： 晶体-粉末 颜色： 白色-极淡的黄色 气味：无资料 pH:无数据资料 熔点： 203°C (分解) 沸点/沸程无资料 闪点：无资料 爆炸特性 　爆炸下限：无资料 　爆炸上限：无资料 密度：无资料 溶解度： [水] 极微溶于(0.89g/100mL, 20°C) [其他溶剂] 易溶于：二甲基甲酰胺 不溶于： 醚, 乙醇 log水分配系数 = -0.79 模块10. 稳定性和反应性 化学稳定性：一般情况下稳定。 危险反应的可能性：未报道特殊反应性。 须避免接触的物质氧化剂 危险的分解产物: 一氧化碳, 二氧化碳, 氮氧化物 (NOx), 氟化氢, 磷氧化物 模块11. 毒理学信息 急性毒性：无资料 对皮肤腐蚀或刺激：无资料 对眼睛严重损害或刺激：无资料 生殖细胞变异原性：无资料 致癌性： IARC =无资料 NTP =无资料 生殖毒性：无资料 RTECS 号码: UO7440900 氟达拉滨单磷酸盐 修改号码：5.3 模块12. 生态学信息 生态毒性： 鱼类：无资料 甲壳类：无资料 藻类：无资料 残留性 / 降解性：无资料 潜在生物累积 （BCF):无资料 土壤中移动性 　log水分配系数： -0.79 　土壤吸收系数 （Koc）：无资料 　亨利定律无资料 constant(PaM3/mol): 模块13. 废弃处置 如果可能，回收处理。请咨询当地管理部门。建议在可燃溶剂中溶解混合，在装有后燃和洗涤装置的化学焚烧炉中 焚烧。废弃处置时请遵守国家、地区和当地的所有法规。 模块14. 运输信息 联合国分类：与联合国分类标准不一致 UN编号：未列明 模块15. 法规信息 《危险化学品安全管理条例》（2002年1月26日国务院发布，2011年2月16日修订）: 针对危险化学品的安全使用、 生产、储存、运输、装卸等方面均作了相应的规定。 模块16 - 其他信息 N/A

毒性和生态

CHEMICAL IDENTIFICATION RTECS NUMBER : UO7440900 CHEMICAL NAME : 9H-Purin-6-amine, 2-fluoro-9-(5-O-phosphono-beta-D-arabinofuranosyl)- CAS REGISTRY NUMBER : 75607-67-9 LAST UPDATED : 198910 DATA ITEMS CITED : 6 MOLECULAR FORMULA : C10-H13-F-N5-O7-P MOLECULAR WEIGHT : 365.25 HEALTH HAZARD DATA ACUTE TOXICITY DATA TYPE OF TEST : TDLo - Lowest published toxic dose ROUTE OF EXPOSURE : Intravenous SPECIES OBSERVED : Human - child DOSE/DURATION : 18750 mg/kg/5D-I TOXIC EFFECTS : Brain and Coverings - encephalitis Sense Organs and Special Senses (Eye) - visual field changes REFERENCE : CTRRDO Cancer Treatment Reports. (Washington, DC) V.60-71, 1976-87. For publisher information, see JNCIEQ. Volume(issue)/page/year: 70,1225,1986 TYPE OF TEST : TDLo - Lowest published toxic dose ROUTE OF EXPOSURE : Intravenous SPECIES OBSERVED : Human - man DOSE/DURATION : 17760 mg/kg/5D-I TOXIC EFFECTS : Brain and Coverings - demyelination Behavioral - hallucinations, distorted perceptions Behavioral - coma REFERENCE : CTRRDO Cancer Treatment Reports. (Washington, DC) V.60-71, 1976-87. For publisher information, see JNCIEQ. Volume(issue)/page/year: 70,1225,1986 TYPE OF TEST : LDLo - Lowest published lethal dose ROUTE OF EXPOSURE : Intravenous SPECIES OBSERVED : Human - woman DOSE/DURATION : 14245 mg/kg/5D TOXIC EFFECTS : Sense Organs and Special Senses (Eye) - effect, not otherwise specified Behavioral - excitement Skin and Appendages - sweating REFERENCE : CTRRDO Cancer Treatment Reports. (Washington, DC) V.60-71, 1976-87. For publisher information, see JNCIEQ. Volume(issue)/page/year: 70,1449,1986 TYPE OF TEST : TDLo - Lowest published toxic dose ROUTE OF EXPOSURE : Intravenous SPECIES OBSERVED : Human - woman DOSE/DURATION : 23125 mg/kg/5D-I TOXIC EFFECTS : Brain and Coverings - encephalitis Sense Organs and Special Senses (Eye) - visual field changes Behavioral - somnolence (general depressed activity) REFERENCE : CTRRDO Cancer Treatment Reports. (Washington, DC) V.60-71, 1976-87. For publisher information, see JNCIEQ. Volume(issue)/page/year: 70,1225,1986 TYPE OF TEST : TDLo - Lowest published toxic dose ROUTE OF EXPOSURE : Intravenous SPECIES OBSERVED : Human - man DOSE/DURATION : 11655 mg/kg/5D-I TOXIC EFFECTS : Sense Organs and Special Senses (Eye) - visual field changes Sense Organs and Special Senses (Eye) - ptosis Behavioral - somnolence (general depressed activity) REFERENCE : CTRRDO Cancer Treatment Reports. (Washington, DC) V.60-71, 1976-87. For publisher information, see JNCIEQ. Volume(issue)/page/year: 70,1449,1986 TYPE OF TEST : LD50 - Lethal dose, 50 percent kill ROUTE OF EXPOSURE : Intravenous SPECIES OBSERVED : Rodent - mouse DOSE/DURATION : 1236 mg/kg TOXIC EFFECTS : Behavioral - somnolence (general depressed activity) REFERENCE : NTIS** National Technical Information Service. (Springfield, VA 22161) Formerly U.S. Clearinghouse for Scientific & Technical Information. Volume(issue)/page/year: PB83-195685

安全

• 危害码 (欧洲): T
• 风险声明 (欧洲): R25:Toxic if swallowed.
• 安全声明 (欧洲): S45
• 危险品运输编码: UN 2811 6.1/PG 3
• 海关编码: 2934999090

合成路线

146-78-1 ~41% 75607-67-9

文献：ADORKEM TECHNOLOGY SPA Patent: WO2005/40183 A2, 2005 ; Location in patent: Page/Page column 4-5 ;

512-56-1 146-78-1 ~% 75607-67-9

文献：US5296589 A1, ;

上下游产品

上游产品  2
146-78-1 512-56-1
下游产品  1
146-78-1

制备

1. 2,6-二乙酰氨基-9-β-(2’,3’,5’-O-三苄基-D阿拉伯糖基)嘌呤的制备

在反应瓶中加入四氯乙烯30ml、2,3,5-O-三苄基-D-阿拉伯糖基氯代物24.2g(9.5mmol)和2,6-二乙酰氨基嘌呤12.2g(11.5mmol),搅拌溶解,再加入二甲基氨基吡啶(DMAP)1.44g(11.8mmol)和4A分子筛9.5g,氩气保护下搅拌回流2h.冷至室温,抽滤,滤饼用CH2Cl2(20ml×3)洗.合并滤液和洗液,减压蒸干得棕色黏稠液2,6-二乙酰氨基-9-β-(2’,3’,5’-O-三苄基-D阿拉伯糖基)嘌呤5.6g,收率91.6%.

2. 2,6-二氨基-9-β-(2’,3’,5’-O-三苄基-D阿拉伯糖基)嘌呤的制备

在反应瓶中加入1mol/L甲醇钠的甲醇溶液240ml,和2,6-二乙酰氨基-9-β-(2’,3’,5’-O-三苄基-D阿拉伯糖基)嘌呤14.0g(21.9mmol),在氩气保护下搅拌回流4h.冷至0 ºC下搅拌过夜.抽滤,冷甲醇(10ml×2)洗固体,得土黄色固体9.8g,收率80.6%.mp160~162 ºC.

3. 9-β-(2’,3’,5’-O-三苄基-D阿拉伯糖基)-2-氟腺嘌呤的制备

在反应瓶中加入THF20ml和2,6-二氨基-9-β-(2’,3’,5’-O-三苄基-D阿拉伯糖基)嘌呤3.60g(6.50mmol),搅拌溶解,冰盐浴冷至内温-10 ºC,分别缓慢滴加40%(质量分数)HBF416.3ml(100mmol) 和饱和亚硝酸钠水溶液2.7ml(19.4mmol).保持内温-10 ºC搅拌1.5h后,补加饱和亚硝酸钠水溶液3.0ml(21.6mmol). 在-10 ºC继续搅拌1h.TLC显示反应完全.于0~5 ºC搅拌1h.于0~5 ºC滴加50%(质量分数)NaOH水溶液调至Ph7~8.用CH2Cl2(25ml×3)提取,有机层经饱和食盐水洗,无水Na2SO4干燥.过滤,滤液减压蒸除溶剂,剩余物中加入氨/甲醇饱和溶液60ml,冰箱中放置过夜.减压浓缩至干,用甲醇重结晶,得无色晶体9-β-(2’,3’,5’-O-三苄基-D阿拉伯糖基)-2-氟腺嘌呤1.47g,收率40%,mp154~157 ºC.

4. 9-β-D-阿拉伯糖基-2-氟腺嘌呤(氟达拉宾)的合成

在反应瓶中加入甲醇16ml和9-β-(2’,3’,5’-O-三苄基-D阿拉伯糖基)-2-氟腺嘌呤1.4g(2.5mmol),搅拌悬浮,再加入10%(质量分数)Pd/C2.65g和甲酸铵1.29g(20.5mmol).氩气保护下搅拌回流2h后补加甲酸铵0.54g(8.58mmol),继续搅拌1h.TLC显示反应完全,冷至室温,过滤,用甲醇(10ml×2)洗,减压浓缩得棕红色黏稠液,用水/甲醇(体积比2:1) 重结晶得灰白色固体9-β-D-阿拉伯糖基-2-氟腺嘌呤(氟达拉宾)0.639g,收率88.9%,mp260 ºC.

5. 9-β-D-阿拉伯糖基-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸盐(磷酸氟达拉宾)的合成

在反应瓶中加入磷酸三乙酯[(EtO)3PO]2.3ml和9-β-D-阿拉伯糖基-2-氟腺嘌呤(氟达拉宾)0.25g(0.88mol), 搅拌悬浮,在氩气保护下,冰浴冷至0 ºC,搅拌下缓慢滴加POCl30.18ml(1.95mmol).加毕,0 ºC搅拌3.5h. 补加POCl30.06ml(0.65mmol), 继续在0 ºC搅拌5h,TLC显示反应完全.过滤,冷水洗滤渣,合并洗液和滤液,冷至0 ºC, 滴加50%(质量分数)NaOH水溶液调至pH2, 用CH2Cl2提取(10ml×2), 水层再经50%(质量分数) NaOH水溶液调至pH2,. 加入活性炭, 室温搅拌1h. 抽滤,滤液经减压浓缩得白色固体,用水重结晶,得白色固体9-β-D-阿拉伯糖基-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸盐(磷酸氟达拉宾)195mlg, 收率60.5%,mp200~202 ºC (分解).

海关

海关编码	2934999090
中文概述	2934999090. 其他杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%
申报要素	品名, 成分含量, 用途
Summary	2934999090. other heterocyclic compounds. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%