Temanogrel

Temanogrel 是一个高选择性的 5-HT2A 受体拮抗剂,其 Ki 值为 4.9 nM。

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Ki: 4.9 nM (5-HT2A receptor)

泰曼洛尔是一种高选择性5-HT2A受体拮抗剂,Ki为4.9 nM。 Temanogrel抑制肌醇磷酸盐积累,IC50为5.2 nM。 Temanogrel有效抑制血清素介导的ADP刺激的人和狗血小板聚集的扩增(IC50分别为8.7和23.1 nM)[1]。用Temanogrel预处理主动脉环可以以浓度依赖性方式防止由20μM5-HT引起的血管收缩。与Temanogrel预孵育也显着抑制5-HT刺激的DNA合成,IC50为13±7 nM [3]。

在实验期间的任何时间,盐水处理组和Temanogrel处理组之间的心率或平均动脉压没有差异(即平均动脉压,组间P = 0.508,组间相互作用P = 0.540) )。在接受Temanogrel治疗的犬中,血浆Temanogrel水平显示出快速和持续的增加,在治疗开始后10分钟,1.25小时和2.25小时分别平均为25.5±4.1,28.7±4.6和31.2±4.5 ng/mL [ 3]。

为了进一步深入了解Temanogrel对缺乏血管平滑肌的模型中血小板依赖性凝块形成的影响，进行了两次体外事后实验。将配对的肝素化全血等分试样与Temanogrel（100nM）或载体在37℃下孵育10分钟，然后置于具有10μm血清素，reptilase和活化因子XIII的血栓弹力图（TEG）针杯系统中。 （n = 3对配对样本）。对所有样品量化最大扭转幅度。将等份的柠檬酸盐血液（n = 3对）与Temanogrel（100nM）或载体在37℃温育10分钟，然后移液到胶原-ADP柱中。对于每个样品，记录完整的血小板介导的膜孔血栓闭塞所需的时间（以秒为单位）[2]。

使用成年雄性比格犬（n = 3）并以10mg / kg接受单次口服强饲剂剂量的泰马诺瑞。 Temanogrel以5 mL / kg的无菌水配制。动物在Temanogrel分娩前禁食。串行采样用于获得血浆浓度与时间的关系曲线。在24小时内通过颈静脉静脉穿刺收集全血样品。通过从肝素钠处理的全血中离心制备血浆，冷冻，并在约-20℃下储存直至生物分析分析[3]。

[1]. Xiong Y, et al. Discovery and structure-activity relationship of 3-methoxy-N-(3-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)benzamide (APD791): a highly selective 5-hydroxytryptamine2A receptor inverse agonist for the treatment of arterial thrombosis. J Med Chem. 2010 Jun 10;53(11):4412-21.

[2]. Przyklenk K, et al. Targeted inhibition of the serotonin 5HT2A receptor improves coronary patency in an in vivo model of recurrent thrombosis. J Thromb Haemost. 2010 Feb;8(2):331-40.

[3]. Adams JW, et al. APD791, 3-methoxy-n-(3-(1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)benzamide, a novel 5-hydroxytryptamine 2A receptor antagonist: pharmacological profile, pharmacokinetics, platelet activity and vascular biology. J Pharmacol Exp Ther. 2009 Oct;331(1):96-103.

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