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(3R,4R)-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-IJ]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮

用途

Tivantinib 是一种新型的高选择性c-Met酪氨酸激酶抑制剂，K_i 为 355 nM。

名称

[ CAS 号 ]:
905854-02-6

[ 中文名 ]:
(3R,4R)-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉)-4-(1H-吲哚)-2,5-吡咯烷二酮

[ 英文名 ]:
Tivantinib (ARQ 197)

[中文别名 ]:

祖师麻甲素.瑞香素

[英文别名 ]:

ARQ 197
Tivantinib (ARQ 197)
Tivantinib/ARQ197/ARQ-197
Tivantinib
ARQ-197
ARQ197

生物活性

[ 描述 ]:

Tivantinib 是一种新型的高选择性c-Met酪氨酸激酶抑制剂,Ki 为 355 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Met的/HGFR

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Ki: 355 nM (c-Met)[1]

[体外研究]

Tivantinib(ARQ 197)在无细胞和基于细胞的测定中选择性抑制c-Met活性。用Tivantinib处理的表达c-Met的癌细胞系显示出剂量依赖性的增殖能力丧失或半胱天冬酶依赖性细胞凋亡,其与配体依赖性c-Met活性或组成型活性c-Met正相关。为了检查Tivantinib抑制的生化模式,在基于滤器的测定中使用重组人c-Met进行动力学分析。 ATP的Km为50.5±2.2μM,与ATP的Km值相似。在这些动力学研究中,Tivantinib抑制人重组c-Met,计算的抑制常数(Ki)为~355nM。体外暴露于Tivantinib抑制HT29和MKN-45细胞中的组成型c-Met磷酸化,以及HGF诱导的MDA-MB-231和NCI-H441细胞中的c-Met磷酸化,IC50为100至300 nM [1]。 Tivantinib是一种低分子量化合物,是第一类口服c-Met选择性抑制剂[2]。

[体内研究]

在药效学上,人类结肠异种移植肿瘤(HT29)中c-Met的磷酸化被Tivantinib(ARQ 197)强烈抑制,通过单次口服200 mg/kg剂量24小时后c-Met自身磷酸化的显着降低来评估。 Tivantinib。小鼠中的相同剂量显示肿瘤异种移植物暴露于持续血浆水平的Tivantinib,与观察到的c-Met磷酸化的药效学抑制和抑制携带癌细胞系的c-Met的增殖一致。测量Cmax为5.73μg/ mL(13μM),浓度-时间曲线下面积为12.1μg/ mL h,t1/2为2.4小时。给药后10小时的Tivantinib血浆水平确定为1.3μM,比Tivantinib对c-Met的生化抑制常数高> 3倍[1]。

[激酶实验]

将包含残基974至1390的重组c-Met蛋白（50ng）在反应缓冲液[50mM Tris-HCl（pH 7.5），2mM DTT，0.1mM Na 3 VO 4,10mM MgCl 2,1mM EGTA，0.02mg / ml中孵育。毫升牛血清白蛋白和10％甘油，各种浓度的Tivantinib或DMSO，总体积为20μL。在室温下温育20分钟后，加入20μL的20μM聚-Glu-Tyr底物和20μL含有1.5μCi[γ-33P] ATP的递增量的冷ATP以引发反应。通过加入10％磷酸在5,10,20,40和60分钟后停止反应，并将10μL等分试样的反应混合物一式三份地点在P30滤垫上。将过滤器用0.75％磷酸洗涤三次5分钟，用甲醇洗涤一次2分钟。通过使用Wallac TriLux MicroBeta液体闪烁计数器测定放射性水平。通过在不存在酶的情况下进行测定然后从每个实验值中减去该值来确定非特异性结合。反应速率在每个反应的线性范围内确定，GraphPad Prism软件用于计算Km和Vmax值[1]。

[细胞实验]

将HT29，MKN-45，MDA-MB-231和NCI-H441（肺癌）人癌细胞在含有10％FBS的培养基中接种在96孔板中过夜。每个细胞系针对接种细胞数进行了优化，以确保在未处理（对照）孔中的实验结束时具有相似程度的汇合。第二天，用不同浓度的Tivantinib在37℃下处理细胞24小时。在ARQ 197处理后，除去含药物的培养基，用PBS洗涤细胞两次，并在无药物培养基中再培养48小时。然后将细胞温育并用每孔MTS试剂（终浓度0.5mg / mL）染色4小时并裂解。结果通过分光光度法在λ= 450nm处定量[1]。

[动物实验]

小鼠[1]在研究之前，将雌性无胸腺裸鼠适应动物饲养设施至少1周。在携带HT29，MKN-45或MDA-MB-231肿瘤异种移植物的无胸腺小鼠中进行功效研究，以确定ARQ197对肿瘤生长的影响。在第0天皮下接种肿瘤细胞[5×106（HT29）和8×106（MKN-45和MDA-MB-231）细胞/动物]。通过数字卡尺测量肿瘤尺寸，并将肿瘤体积计算为长度×宽度2/2。当肿瘤达到~100 mm3的体积时，将小鼠随机分组，每天用口服给药载体对照或200 mg / kg Tivantinib配制成聚乙二醇400/20％维生素E生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（60:40）30 mg / mL，连续5天，然后是2天的给药假，持续4个周期。因此，每只动物共接受20次剂量。结果表示为平均肿瘤体积±SEM。为了评估组间肿瘤大小的差异，进行Mann-Whitney非参数t检验，显着性定义为P <0.05。大鼠[2]将6只雄性Sprague-Dawley大鼠（180-220g）用于研究Tivantinib的药代动力学。在实验前12小时禁止饮食，但可以免费获得水。在口服Tivantinib后0.25,0.5,0.75,1,1.5,2,3,4,6,8,12和24小时，从尾静脉采集肝脏化的1.5 mL聚乙烯管（10 mL）（10 mL）毫克/千克）。立即将样品以4000g离心8分钟。将获得的血浆（100μL）储存在-20℃直至分析。通过DAS（药物和统计学）软件分析每只大鼠的血浆Tivantinib浓度对时间数据。

[参考文献]

[1]. Munshi N, et al. ARQ 197, a novel and selective inhibitor of the human c-Met receptor tyrosine kinase with antitumor activity. Mol Cancer Ther. 2010 Jun;9(6):1544-53.

[2]. Bai YL, et al. Quantitative analysis of tivantinib in rat plasma using ultra performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry. J Pharm Biomed Anal. 2016 Jul 15;126:98-102.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
716.0±60.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₃H₁₉N₃O₂

[ 分子量 ]:
369.416

[ 闪点 ]:
386.8±32.9 °C

[ 精确质量 ]:
369.147736

[ PSA ]:
66.89000

[ LogP ]:
3.26

[ 外观性状 ]:
淡棕色至棕色固体

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.3 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.797

[ 储存条件 ]:
-20℃

(3R,4R)-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-IJ]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮

用途

名称

生物活性

物理化学性质

合成路线

详细合成路线

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