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土大黄甙

土大黄甙用途

GSK-690693 是一种广谱的 Akt 抑制剂，作用于 Akt1/2/3，IC₅₀ 值分别为 2/13/9 nM；PKA，PrkX 和 PKC 对其也比较敏感。

土大黄甙名称

[ CAS 号 ]:
937174-76-0

[ 中文名 ]:
土大黄甙

[ 英文名 ]:
GSK690693

[英文别名 ]:

GSK690693
cc-44
GSK-690693

土大黄甙生物活性

[ 描述 ]:

GSK-690693 是一种广谱的 Akt 抑制剂,作用于 Akt1/2/3,IC50 值分别为 2/13/9 nM；PKA,PrkX 和 PKC 对其也比较敏感。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> AKT

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Akt1:2 nM (IC50)

Akt3:9 nM (IC50)

Akt2:13 nM (IC50)

PKCη:2 nM (IC50)

PKCθ:2 nM (IC50)

PrkX:5 nM (IC50)

PAK6:6 nM (IC50)

PAK4:10 nM (IC50)

PKCδ:14 nM (IC50)

PKCβ1:19 nM (IC50)

PKCε:21 nM (IC50)

PKA:24 nM (IC50)

PKG1β:33 nM (IC50)

AMPK:50 nM (IC50)

PAK5:52 nM (IC50)

DAPK3:81 nM (IC50)

Autophagy

[体外研究]

对于Akt同种型,GSK690693对其他家族的大多数激酶具有很高的选择性。然而,GSK690693对AGC激酶家族成员的选择性较低,包括PKA,PrkX和PKC同工酶,IC50分别为24 nM,5 nM和2-21 nM。 GSK690693还有效抑制CAMK家族的AMPK和DAPK3,IC50分别为50 nM和81 nM,来自STE家族的PAK4,5和6,IC50分别为10 nM,52 nM和6 nM。 GSK690693抑制肿瘤细胞中GSK3β的磷酸化,IC50范围为43 nM至150 nM。 GSK690693处理导致转录因子FOXO3A的核积累的剂量依赖性增加。 GSK690693有效抑制T47D,ZR-75-1,BT474,HCC1954,MDA-MB-453和LNCaP细胞的增殖,IC50分别为72 nM,79 nM,86 nM,119 nM,975 nM和147 nM 。 GSK690693处理在LNCaP和BT474细胞中诱导浓度> 100 nM的细胞凋亡[1]。与AKT在细胞存活中的作用一致,GSK690693在敏感的ALL细胞系中诱导细胞凋亡[2]。

[体内研究]

单次施用GSK690693以剂量和时间依赖性方式抑制人乳腺癌(BT474)异种移植物中的GSK3β磷酸化。类似地,GSK690693诱导Akt底物,PRAS40和FKHR/FKHRL1的磷酸化降低。 GSK690693还导致血糖急剧增加,在给药后8至10小时返回基线。施用GSK690693诱导体内磷酸化Akt底物的减少,并有效抑制人SKOV-3卵巢,LNCaP前列腺和BT474和HCC-1954乳腺癌异种移植物的生长,在剂量为60％时,最大抑制率为58％至75％。 30毫克/千克/天[1]。无论涉及Akt活化的机制如何,GSK690693都显示出功效。 GSK690693在延迟表达膜结合的组成型活性形式的Akt的Lck-MyrAkt2小鼠中的肿瘤进展方面最有效[3]。

[激酶实验]

His标记的全长Akt1,2或3表达并从杆状病毒中纯化。用纯化的PDK1进行活化以磷酸化Thr308并纯化MK2以磷酸化Ser473。为了更准确地测量Akt的时间依赖性抑制，将活化的Akt酶与GSK690693在室温下以各种浓度温育30分钟，然后在加入底物开始反应之前。最终反应含有5nM至15nM Akt1,2和3种酶; 2μMATP; 0.15μCi/μL[γ-33P] ATP; 1μM肽（生物素 - 氨基己酸-ARKA-ERAYSFGHHA-酰胺）; 10mM MgCl2; 25mM MOPS（pH 7.5）; 1 mM DTT; 1 mM CHAPS;和50mM KCl。将反应物在室温下温育45分钟，然后用含有EDTA（终浓度，2mg / mL珠和75mM EDTA）的PBS中的Leadseeker珠终止。然后将板密封，使珠子沉降至少5小时，并使用Viewlux成像仪定量产物形成。

[细胞实验]

将细胞以密度铺板，使得未处理的细胞在3天测定过程中以对数方式生长。简而言之，将细胞接种在96孔或384孔板中并孵育过夜。然后用GSK690693（范围从30μM-1.5nM）处理细胞并孵育72小时。使用CellTiter Glo试剂测量细胞增殖。使用适用于Microsoft Excel的XLFit曲线拟合工具分析数据。通过将数据拟合到Eq，2获得IC 50值。

[动物实验]

通过在8至12周龄的CD1 Swiss Nude小鼠（LNCaP）中注射肿瘤细胞悬液（HCC1954，MDA-MB-453和LNCaP）或肿瘤片段（BT474，SKOV-3和PANC1）sc来启动肿瘤。，SKOV-3和PANC1）或SCID小鼠（HCC1954，MDA-MB-453和BT474）。当肿瘤达到100至200mm 3的体积时，将小鼠随机分组，每组分成8至12只小鼠。通过ip施用，每天一次以10,20和30mg / kg施用GSK690693。在研究完成时通过吸入CO 2使动物安乐死。使用以下等式每周两次测量肿瘤体积：肿瘤体积（mm 3）=（长度×宽度2）/ 2。结果报告为治疗第21天的抑制％= 100×[1-（药物处理群体的平均生长/载体处理的对照群体的平均生长）]。使用双尾t检验进行统计分析。

[参考文献]

[1]. Rhodes N, et al. Characterization of an Akt kinase inhibitor with potent pharmacodynamic and antitumor activity. Cancer Res, 2008, 68(7), 2366-2374.

[2]. Levy DS, et al. AKT inhibitor, GSK690693, induces growth inhibition and apoptosis in acute lymphoblastic leukemia cell lines. Blood, 2009, 113(8), 1723-1729.

[3]. Altomare DA, et al. GSK690693 delays tumor onset and progression in genetically defined mouse models expressing activated Akt. Clin Cancer Res, 2010, 16(2), 486-496.

[相关活性小分子]

土大黄甙物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
683.8±65.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₁H₂₇N₇O₃

[ 分子量 ]:
425.484

[ 闪点 ]:
367.3±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
425.217529

[ PSA ]:
137.14000

[ LogP ]:
4.34

[ 外观性状 ]:
white to beige

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.2 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.683

[ 储存条件 ]:
2-8°C

[ 水溶解性 ]:
DMSO: soluble5mg/mL (clear solution)

土大黄甙MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

土大黄甙安全信息

[ 符号 ]:

GHS06

[ 信号词 ]:
Danger

[ 危害声明 ]:
H301

[ 警示性声明 ]:
P301 + P310

[ 危害码 (欧洲) ]:
T

[ 风险声明 (欧洲) ]:
25

[ 安全声明 (欧洲) ]:
45

[ 危险品运输编码 ]:
UN 2811 6.1 / PGIII

[ 海关编码 ]:
2934999090

土大黄甙合成路线

详细合成路线

土大黄甙上下游产品

土大黄甙上游产品

土大黄甙下游产品

土大黄甙海关

[ 海关编码 ]: 2934999090

[ 中文概述 ]:
2934999090. 其他杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途

[ Summary ]:
2934999090. other heterocyclic compounds. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%

土大黄甙文献

Morgana acts as a proto-oncogene through inhibition of a ROCK-PTEN pathway.

J. Pathol. 234(2) , 152-63, (2014)

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Mol. Cancer Ther. 14 , 1805-15, (2015)

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