871362-31-1

• 常用中文名：CTEP
• 常用英文名：CTEP (RO4956371)
• CAS号：871362-31-1
• 分子式：C₁₉H₁₃ClF₃N₃O
• 分子量：391.77400
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 神经信号通路(Neuronal Signaling) GluR 激动剂
• 发布时间：2017-07-20 04:49:30
• 更新时间：2024-01-03 21:23:44
• CTEP 是一种新颖的，长效的，可口服的 mGlu5 受体别构拮抗剂，IC₅₀ 值为 2.2 nM，对其选择性是对其他 mGlu 受体的 1000 多倍。

名称

• 中文名: 2-氯-4-[[2,5-二甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]吡啶
• 英文名: 2-chloro-4-[2-[2,5-dimethyl-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]imidazol-4-yl]ethynyl]pyridine
• 英文别名: CS-0974; CTEP; 2-chloro-4-((2,5-dimethyl-1-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethynyl)pyridine

物化性质

• 分子式: C₁₉H₁₃ClF₃N₃O
• 分子量: 391.77400
• 精确质量: 391.07000
• PSA: 39.94000
• LogP: 4.83590
• 外观性状: 粉末
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: CTEP 是一种新颖的,长效的,可口服的 mGlu5 受体别构拮抗剂,IC50 值为 2.2 nM,对其选择性是对其他 mGlu 受体的 1000 多倍。
• 相关类别:
  信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 谷氨酸受体
  研究领域 >> 神经疾病
• 靶点:

  IC50: 2.2 nM (mGlu5 receptor)

• 体外研究: 在稳定表达人mGlu5的HEK293细胞中,CTEP抑制quisqualate诱导的Ca2 +动员,IC50为11.4nM,[3H] IP积累,IC50为6.4nM。在稳定表达人mGlu5的HEK293细胞中,CTEP抑制人mGlu5的组成活性约50％,IC50为40.1 nM [1]。
• 体内研究: 在治疗小鼠焦虑症时,CTEP在0.1mg/kg和0.3mg/kg的剂量下具有显着活性。在大鼠Vogel冲突饮酒试验中,CTEP显着增加0.3 mg/kg和1.0 mg/kg剂量的饮酒时间,而在较低剂量时则没有效果。 CTEP(口服)的半衰期为18小时,基于血浆和全脑匀浆中总药物浓度的B/P比率在小鼠中为2.6。单次口服剂量4.5和8.7mg/kg CTEP配制成盐水/吐温载体中的微悬浮液后,给予成人C57BL/6小鼠迅速吸收并在约30分钟后达到接近最大暴露。在成人小鼠中慢性给药,剂量为2mg/kg po,每48小时,持续2个月,达到240ng/g的最小CTEP脑暴露。 CTEP完全取代已知表达mGlu5的小鼠脑区域中的[3H] ABP688,并且在全脑匀浆中测量的平均化合物浓度为77.5 ng/g的剂量可实现50％的置换[1]。 CTEP(2mg/kg,po bid)在小鼠中每48小时实现不间断的mGlu5占有率。 CTEP(2 mg/kg,po)治疗纠正了Fmr1敲除小鼠中海马长期抑郁,过度蛋白质合成和听源性癫痫发作[2]。
• 激酶实验: 对于所有过滤放射性配体结合测定，将表达靶受体或受体组合的膜制剂重悬于放射性配体结合缓冲液（15mM Tris-HCl，120mM NaCl，5mM KCl，1.25mM CaCl 2和1.25mM MgCl 2，pH 7.4）中，将膜悬浮液与适当浓度的放射性配体和非标记药物在96孔板中以200μL的总体积混合，并在适当的温度下孵育60分钟。在温育结束时，将膜过滤到Whatman Unifilter上，用含有0.1％聚乙烯亚胺的ish缓冲液（50mM Tris-HCl，pH7.4）与Filtermate 196收集器预温育，并用冰冷的无水缓冲液洗涤三次。在每孔加入45μLMicroScint40并振荡20分钟后，在Topcount微孔板闪烁计数器上对捕获在过滤器上的放射性进行定量，并进行猝灭校正。在中试实验中确定每个测定的膜浓度和孵育时间。
• 动物实验: 成年雄性Sprague-Dawley大鼠（体重约180-210g）和雄性NMRI小鼠（体重约25g）由Charles River提供。将大鼠分组饲养并将小鼠单独饲养在控制温度（20-22℃）和12小时光照/黑暗循环（上午6:00点亮）的单独容纳室中。允许动物随意获取食物和水，但Vogel冲突饮酒测试中使用的除外，其中在训练期间水的获取受到限制，如下所述。所有制剂在用于载体前立即制备，由0.9％NaCl（w / v）和0.3％吐温80（v / v）溶液组成，用于口服CTEP，MPEP，MTEP和fenobam; 0.9％NaCl溶液用于MPEP和MTEP静脉注射;静脉注射用于fenobam的30％N-甲基吡咯烷酮，42％羟丙基-γ-环糊精和28％水。对于大鼠，口服给药的给药量为5mL / kg，对于小鼠为10mL / kg，对于静脉内给药为2.5mL / kg，对于小鼠皮下应用为10mL / kg。
• 参考文献:

  [1]. Lindemann L, et al. CTEP: a novel, potent, long-acting, and orally bioavailable metabotropic glutamate receptor 5 inhibitor. J Pharmacol Exp Ther. 2011 Nov;339(2):474-86.

  [2]. Michalon A, et al. Chronic pharmacological mGlu5 inhibition corrects fragile X in adult mice. Neuron. 2012 Apr 12;74(1):49-56.