405554-55-4

• 常用中文名：SB-590885
• 常用英文名：SB590885
• CAS号：405554-55-4
• 分子式：C₂₇H₂₇N₅O₂
• 分子量：453.536
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK) Raf 抑制剂
• 发布时间：2019-01-01 18:36:28
• 更新时间：2024-01-08 18:09:44
• SB-590885 是一种有效的 B-Raf 抑制剂，K_i 值为 0.16 nM；对其选择性是对 c-Raf 的 11 倍多。

名称

• 中文名: 5-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-基]-2,3-二氢-1-茚酮肟
• 英文名: 5-[2-[4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]phenyl]-5-(4-pyridinyl)-1H-imidazol-4-yl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-one oxime
• 英文别名: N-{5-[2-{4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl}-4-(pyridin-4-yl)-1H-imidazol-5-yl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidene}hydroxylamine; 1H-Inden-1-one, 5-[2-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-5-(4-pyridinyl)-1H-imidazol-4-yl]-2,3-dihydro-, oxime, (1Z)-; (E)-SB-590885; 2-(4-{4-[(1Z)-1-(Hydroxyimino)-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl]-5-(4-pyridinyl)-1H-imidazol-2-yl}phenoxy)-N,N-dimethylethanamine; 1H-Inden-1-one, 5-[2-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-5-(4-pyridinyl)-1H-imidazol-4-yl]-2,3-dihydro-, oxime, (1E)-; 2-(4-{4-[1-(Hydroxyimino)-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl]-5-(4-pyridinyl)-1H-imidazol-2-yl}phenoxy)-N,N-dimethylethanamine; 2-(4-{4-[(1E)-1-(Hydroxyimino)-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl]-5-(4-pyridinyl)-1H-imidazol-2-yl}phenoxy)-N,N-dimethylethanamine; 5-[2-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-5-(4-pyridinyl)-1h-imidazol-4-yl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-on; SB-590885

物化性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 691.1±55.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₇H₂₇N₅O₂
• 分子量: 453.536
• 闪点: 371.8±31.5 °C
• 精确质量: 453.216461
• PSA: 86.63000
• LogP: 5.01
• 外观性状: white to beige
• 蒸汽压: 0.0±2.3 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.666
• 储存条件: 2-8°C
• 水溶解性: DMSO: soluble2mg/mL (clear solution, warmed)

生物活性

• 描述: SB-590885 是一种有效的 B-Raf 抑制剂,Ki 值为 0.16 nM；对其选择性是对 c-Raf 的 11 倍多。
• 相关类别:
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  B-Raf:0.16 nM (Ki)

  c-Raf:1.72 nM (Ki)

• 体外研究: SB-590885对c-Raf显示出对B-Raf的显着选择性,Ki为0.16nM,超过1.72nM。 SB-590885是比先前描述的Raf/VEGFR激酶抑制剂BAY 439006更有效的抑制剂(对于突变体B-Raf,Ki = 38nM,对于c-Raf,6nM)。 SB-590885显示出超过46种其他激酶的有效选择性。与多激酶抑制剂BAY43-9006不同,SB-590885以活性构型稳定致癌B-Raf激酶结构域。在表达致癌B-RafV600E的Colo205,HT29,A375P,SKMEL28和MALME-3M细胞中,SB-590885处理有效抑制ERK磷酸化,EC50分别为28 nM,58 nM,290 nM,58 nM和190 nM,并且始终如一地抑制增殖,EC50分别为0.1μM,0.87μM,0.37μM,0.12μM和0.15μM。 SB-590885以BRAF突变体选择性方式降低黑素瘤细胞系的贴壁依赖性生长[1]。 SB-590885对B-Raf显示出高亲和力,Kd为0.3 nM [2]。大多数具有BRAF V600E突变且缺乏CDK4突变(451Lu,WM35和WM983)的黑素瘤细胞系对SB-590885高度敏感,IC50 <1μM。由基因组扩增引起的细胞周期蛋白D1水平升高介导B-Raf V600E突变的黑素瘤中的SB-590885抗性[3]。
• 体内研究: 施用SB-590885有效地减少了由表达突变体B-Raf的A375P黑色素瘤细胞建立的鼠异种移植物中的肿瘤发生,并适度抑制肿瘤生长[1]。
• 细胞实验: 对于增殖测定，用0.1％DMSO中的化合物处理细胞，并在37℃，5％CO 2下孵育72小时。使用CellTiter-Glo试剂和Victor 2V读板器上的发光检测来定量活细胞。根据制造商的说明书，在Becton Dickinson FACScan上制备细胞用于细胞周期分析。使用CellQuest v3.3软件获取和分析数据。如别处所述进行不依赖于锚定的生长测定，其中包含在琼脂层中的抑制剂或DMSO载体。每5至7天用培养基和抑制剂或DMSO重新培养培养物，共28天。通过常规光学显微镜对菌落进行可视化和拍照，并通过一式三份的网格计数来定量。
• 动物实验: 测定腹膜内注射后SB-590885的药代动力学特性和安全性，发现每天注射50mg / kg，以达到最小体重变化的治疗水平。通过在Matrigel悬浮液中皮下注射5×106个A375P细胞，在8至12周龄的雌性裸鼠中开始肿瘤，并且在肿瘤诱导后3周，当肿瘤达到150至250mm 3的体积时，将小鼠随机化在治疗前分为八组。用载体[2％N，N-二甲基乙酰胺，2％Cremophor EL和96％酸化水（pH4-5）]或每天含有50mg / kg SB-590885的载体处理动物21天。然后在停止治疗后另外14天观察用SB-590885处理的一组小鼠。每周两次用卡尺测量肿瘤体积55天。
• 参考文献:

  [1]. King AJ, et al. Demonstration of a genetic therapeutic index for tumors expressing oncogenic BRAF by the kinase inhibitor SB-590885. Cancer Res, 2006, 66(23), 11100-11105.

  [2]. Takle AK, et al. The identification of potent and selective imidazole-based inhibitors of B-Raf kinase. Bioorg Med Chem Lett, 2006, 16(2), 378-381.

  [3]. Smalley KS, et al. Increased cyclin D1 expression can mediate BRAF inhibitor resistance in BRAF V600E-mutated melanomas. Mol Cancer Ther, 2008, 7(9), 2876-2883.

安全

• 危险品运输编码: NONH for all modes of transport