844442-38-2

• 常用中文名：西多福韦
• 常用英文名：AT7519
• CAS号：844442-38-2
• 分子式：C₁₆H₁₇Cl₂N₅O₂
• 分子量：382.245
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 细胞周期(Cell Cycle) CDK 抑制剂
• 发布时间：2018-09-01 11:36:01
• 更新时间：2024-01-02 17:14:38
• AT7519 是一种有效的 CDK 抑制剂,对 CDK1,CDK2,CDK4-CDK6 以及 CDK9 的 IC50 值分别为 210,47,100,13,170 和 <10 nM。

名称

• 中文名: 4-[(2,6-二氯苄基)氨基]-N-4-哌啶1H-吡唑-3-羧胺
• 英文名: 4-[(2,6-dichlorobenzoyl)amino]-N-piperidin-4-yl-1H-pyrazole-5-carboxamide
• 中文别名: 西多福韦
• 英文别名: 1H-Pyrazole-3-carboxamide, 4-[(2,6-dichlorobenzoyl)amino]-N-4-piperidinyl-; 4-[(2,6-Dichlorobenzoyl)amino]-N-(4-piperidinyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide; UNII-X1BF92PW9T; AT 7519; AT7519; cc-301

物化性质

• 密度: 1.5±0.1 g/cm3
• 沸点: 586.0±50.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₁₆H₁₇Cl₂N₅O₂
• 分子量: 382.245
• 闪点: 308.2±30.1 °C
• 精确质量: 381.075928
• PSA: 102.40000
• LogP: 0.95
• 蒸汽压: 0.0±1.6 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.654
• 储存条件: -20°C

生物活性

• 描述: AT7519 是一种有效的 CDK 抑制剂,对 CDK1,CDK2,CDK4-CDK6 以及 CDK9 的 IC50 值分别为 210,47,100,13,170 和 <10 nM。
• 相关类别:
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  CDK9/Cyclin T:10 nM (IC50)

  CDK5/p35:13 nM (IC50)

  cdk2/cyclin A:47 nM (IC50)

  Cdk4/cyclin D1:100 nM (IC50)

  cdk6/cyclin D3:170 nM (IC50)

  Cdk1/cyclin B:210 nM (IC50)

  CDK7/Cyclin H/MAT1:2400 nM (IC50)

  GSK3β:89 nM (IC50)

• 体外研究: AT7519(0-4μM)导致剂量依赖性细胞毒性,在MM细胞中IC50为0.5至2μM,并且这种诱导的细胞毒性与GSK-3β活化无关,而与转录抑制无关。 AT7519克服了细胞因子赋予的增殖优势和BMSC的保护作用。 AT7519(0.5μM)以时间依赖性方式诱导MM细胞凋亡。此外,AT7519(0.5μM)抑制RNA聚合酶II CTD的磷酸化,并部分抑制MM.1S细胞中的RNA合成[1]。 AT7519(250nM)抑制人肿瘤细胞系中的细胞周期进展。 AT7519还诱导人肿瘤细胞系的凋亡[2]。 AT7519(100-700nM)诱导白血病细胞系中的细胞凋亡。 AT7519还抑制人肿瘤细胞系中的转录。此外,AT7519抑制RNA聚合酶II并降低抗凋亡蛋白水平[3]。
• 体内研究: AT7519在人MM异种移植小鼠模型中抑制肿瘤生长[1]。 AT7519(4.6和9.1mg/kg /剂量)抑制早期HCT116肿瘤异种移植物的生长。 AT7519(10mg/kg,ip)也抑制携带HCT116肿瘤的BALB/c裸鼠中的靶CDK [2]。
• 细胞实验: 通过测量3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基溴化四钠（MTT）染料吸光度来评估AT7519对MM细胞系，原代MM细胞和PBMNCs活力的影响。通过氚标记的胸苷摄取（3H-TdR）测量DNA合成。将MM细胞（2-3×104细胞/孔）在96孔培养板中与培养基和不同浓度的AT7519和/或重组IL-6（10ng / mL）或IGF-1（50ng / mL）一起孵育。在37℃下进行24或48小时，并测量3H-TdR掺入。
• 动物实验: 为了评估AT7519的体内抗MM活性，在100μL无血清RPMI 1640培养基中用5×106MM.1S细胞皮下接种雄性SCID小鼠。当肿瘤可测量时，用载体或溶解在0.9％盐水中的AT7519腹膜内（IP）处理小鼠。第一组10只小鼠每天一次用15mg / kg治疗，持续5天，持续2周，第二组用15mg / kg每天一次，每周三次，连续四周。对照组仅以相同的时间表接收承运人。使用卡尺每隔一天在2个维度上测量肿瘤大小，并且用以下公式计算肿瘤体积：V = 0.5 a×b2（a =肿瘤的长直径，b =肿瘤的短直径）。当肿瘤达到2cm 3或肿瘤溃疡时，处死动物。从治疗的第一天到死亡评估存活和肿瘤生长。
• 参考文献:

  [1]. Santo L, et al. AT7519, A novel small molecule multi-cyclin-dependent kinase inhibitor, induces apoptosis in multiple myeloma via GSK-3beta activation and RNA polymerase II inhibition. Oncogene. 2010 Apr 22;29(16):2325-36.

  [2]. Squires MS, et al. Biological characterization of AT7519, a small-molecule inhibitor of cyclin-dependent kinases, in human tumor cell lines. Biological characterization of AT7519, a small-molecule inhibitor of cyclin-dependent kinases, in human tumor cell lines.

  [3]. Squires MS, et al. AT7519, a cyclin-dependent kinase inhibitor, exerts its effects by transcriptional inhibition in leukemia cell lines and patient samples. Mol Cancer Ther. 2010 Apr;9(4):920-8.

合成路线

844443-90-9 ~% 844442-38-2

文献：WO2008/1101 A2, ; Page/Page column 329-330 ;

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