1639042-08-2

• 常用中文名：AZD9496
• 常用英文名：AZD9496
• CAS号：1639042-08-2
• 分子式：C₂₅H₂₅F₃N₂O₂
• 分子量：442.473
• 相关类别： 研究领域 癌症
• 发布时间：2018-12-04 08:42:31
• 更新时间：2024-01-02 18:35:07
• AZD9496 是有效,选择性的雌激素受体 (ERα) 拮抗剂,IC50 为 0.28 nM。

名称

• 中文名: (E)-3-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯基]丙烯酸
• 英文名: (E)-3-[3,5-Difluoro-4-[(1R,3R)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl]phenyl]acrylic acid
• 英文别名: (2E)-3-{3,5-Difluoro-4-[(1R,3R)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carbolin-1-yl]phenyl}acrylic acid; 2-Propenoic acid, 3-[3,5-difluoro-4-[(1R,3R)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-2,3,4,9-tetrahydro-3-methyl-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl]phenyl]-, (2E)-; AZD9496

物化性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 541.0±50.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₅H₂₅F₃N₂O₂
• 分子量: 442.473
• 闪点: 281.0±30.1 °C
• 精确质量: 442.186798
• LogP: 5.40
• 外观性状: 粉末
• 蒸汽压: 0.0±1.5 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.612
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: AZD9496 是有效,选择性的雌激素受体 (ERα) 拮抗剂,IC50 为 0.28 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 其他 >> 雌激素受体/ERR
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  IC50: 0.28 nM (ERα antagonism), 0.14 nM (ERα downregulation), 0.82 nM (ERα binding)[1]

• 体外研究: AZD9496在ERα结合,下调和拮抗作用中的IC50分别为0.82 nM,0.14 nM和0.28 nM的效力。 AZD9496显着抑制MCF-7细胞生长,EC50为0.04 nM [1]。 AZD9496相对于其他受试核激素受体的选择性很高：雄激素受体(AR),IC50 =30μM;糖皮质激素受体(GR),IC50 =9.2μM;孕激素受体(PR),IC50 =0.54μM[2]。
• 体内研究: 在雌激素依赖性MCF-7异种移植模型中观察到显着的肿瘤生长抑制低至0.5mg/kg剂量,其中该效应伴随PR蛋白水平的剂量依赖性降低,证明有效的拮抗剂活性。与单独的单一疗法相比,将AZD9496与PI3K途径和CDK4/6抑制剂组合导致进一步的生长抑制作用。 AZD9496,每日一次口服5和25 mg/kg,与氟维司群对照组相比,子宫重量显着增加(P <0.001),但显着低于他莫昔芬(P = 0.001)[1]。 AZD9496也在长期雌激素剥夺模型(LTED)中进行测试,使用在不存在雌激素的情况下生长的HCC-1428 LTED细胞系,并且被认为最能代表芳香酶抑制模型。 AZD9496显示出显着的活性,剂量为5mg/kg,在该模型中给出肿瘤消退[2]。
• 细胞实验: AZD9496，氟维司群和他莫昔芬对MCF-7细胞ERα肽转换的影响。细胞在含有13C615N4 L-精氨酸的SILAC培养基中在不含类固醇的条件下生长，以标记ERα肽为“重”（蓝线），然后转换为在含有未标记L-精氨酸的培养基中生长，以将新合成的蛋白质标记为“正常”（红线）含0.1％DMSO，300nM Tamoxife，100nM AZD9496或100nM氟维司群，所示时间。显示的数据代表了两个独立的实验[1]。
• 动物实验: 小鼠[1] AZD9496在MCF-7异种移植模型中的体内功效。在雄性SCID小鼠中生长的MCF-7异种移植物每天给予PEG / captisol（载体）或AZD9496（0.02,0.1,0.5,10和50mg / kg，po，qd）。通过卡尺以规则的间隔测量肿瘤生长，并且对于每个给药组绘制平均肿瘤体积。
• 参考文献:

  [1]. Weir HM, et al. AZD9496: An Oral Estrogen Receptor Inhibitor That Blocks the Growth of ER-Positive and ESR1-Mutant Breast Tumors in Preclinical Models. Cancer Res. 2016 Jun 1;76(11):3307-18.

  [2]. De Savi C, et al. Optimization of a Novel Binding Motif to (E)-3-(3,5-Difluoro-4-((1R,3R)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)acrylic Acid (AZD9496), a Potent and Orally Bioavailable Selective Estrogen Receptor Downregulator and Antagonist. J Med Chem. 2015 Oct 22;58(20):8128-40.