1243329-97-6

• 常用中文名：来那度胺盐酸盐
• 常用英文名：Lenalidomide (hydrochloride)
• CAS号：1243329-97-6
• 分子式：C₁₃H₁₄ClN₃O₃
• 分子量：295.72200
• 相关类别： 信号通路 细胞凋亡 TNF受体
• 发布时间：2018-04-16 00:03:50
• 更新时间：2024-01-13 11:51:54
• Lenalidomide hydrochloride 是一种有效的 TNF-α 抑制剂,具有抗血管增生作用。Lenalidomide 作为连接酪蛋白激酶 1A1 (CKIα) 与人 E3 连接酶 cereblon 的蛋白质稳态调节剂 (PHM) 起作用。

名称

• 中文名: 来那度胺盐酸盐
• 英文名: (RS)-3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione hydrochloride
• 英文别名: 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione hydrochloride; lenalidomide hydrochloride; Lenalidomide (hydrochloride)

物化性质

• 分子式: C₁₃H₁₄ClN₃O₃
• 分子量: 295.72200
• 精确质量: 295.07200
• PSA: 92.50000
• LogP: 1.67970
• 储存条件: 2-8℃

生物活性

• 描述: Lenalidomide hydrochloride 是一种有效的 TNF-α 抑制剂,具有抗血管增生作用。Lenalidomide 作为连接酪蛋白激酶 1A1 (CKIα) 与人 E3 连接酶 cereblon 的蛋白质稳态调节剂 (PHM) 起作用。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞凋亡 >> TNF受体
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  TNF-α[1]

• 体外研究: 来那度胺在刺激T细胞增殖和IFN-γ和IL-2产生方面是有效的。来那度胺已被证明可抑制促炎性细胞因子TNF-α,IL-1,IL-6,IL-12的产生,并提高人PBMC中抗炎细胞因子IL-10的产生。来那度胺可直接下调IL-6的产生,也可通过抑制多发性骨髓瘤(MM)细胞和骨髓基质细胞(BMSC)相互作用来增加骨髓瘤细胞的凋亡[2]。用沙利度胺,来那度胺和Pomalidomide观察剂量依赖性与CRBN-DDB1复合物的相互作用,IC50值分别为~30μM,~3μM和~3μM,这些CRBN表达细胞减少(U266-CRBN60和U266-CRBN75) )对于抗增殖作用,Lenalidomide的反应性反应范围为0.01至10μM,对亲代细胞的反应性较低[3]。来那度胺,一种沙利度胺类似物,作为人类E3泛素连接酶脑和CKIα之间的分子胶,可以诱导该激酶的泛素化和降解,因此可能通过p53激活杀死白血病细胞[5]。
• 体内研究: 通过IV,IP和PO给药途径,来那度胺的毒性剂量高达15,22.5和45mg/kg。由于在我们的PBS给药载体中的溶解度有限,这些最大可达到的来那度胺剂量具有良好的耐受性,除了在15mg/kg IV剂量下一只小鼠死亡(总共四次给药)。值得注意的是,在IV剂量15 mg/kg(n = 3)或10 mg/kg(n = 45)或任何其他剂量水平的IV,IP和PO途径中,没有观察到其他毒性[4] 。
• 细胞实验: 细胞系NCI-H929和U266以及DF15细胞在含有补充有2mM谷氨酰胺的10％（V / V）热灭活的胎牛血清的RPMI-I640培养基中生长。为了产生来那度胺抗性细胞系，连续处理NCI-H929细胞（每3-4天加入新鲜的来那度胺），对照（最终0.1％DMSO）或低剂量来那度胺（1μM）2个月，直至细胞增殖。通过细胞活力（Vi-细胞XR细胞活力分析仪）测定，来那度胺（1μM）不再抑制，通过流式细胞术和细胞周期分析（碘化丙锭染色）进行细胞增殖。在获得1μM的抗性后，用来那度胺（10μM）处理抗性H929细胞系另外4个月。在这段时间之后，细胞培养物达到完全建立对高剂量来那度胺（30μM）的抗性。在此处描述的实验之前，将H929来那度胺抗性细胞在使用前从化合物中取出5-7天[3]。
• 动物实验: 小鼠[4]使用8-10周龄的印迹对照区（ICR）小鼠。来那度胺在含有1％HCl的PBS中不完全溶解于3.5mg / mL及以上，因为在彻底混合后仍留下可见颗粒。因此，选择3mg / mL作为最大剂量溶液浓度（没有可见颗粒）。单个，单个小鼠最初给予3,10或15mg / kg IV; 4.5,15或22.5 mg / kg IP;和9,30或45毫克/千克PO。然后以Lenalidomide在给药溶液中的体积和溶解度可达到的最大剂量评估另外的小鼠（n = 4）。密切监测所有小鼠1小时并在给药后3,6和24小时重新评估毒性。
• 参考文献:

  [1]. Omran A, et al. Effects of MRP8, LPS, and lenalidomide on the expressions of TNF-α , brain-enriched, and inflammation-related microRNAs in the primary astrocyte culture. ScientificWorldJournal. 2013 Sep 21;2013:208309.

  [2]. Kotla V, et al. Mechanism of action of lenalidomide in hematological malignancies. J Hematol Oncol. 2009 Aug 12;2:36.

  [3]. Lopez-Girona A, et al. Cereblon is a direct protein target for immunomodulatory and antiproliferative activities of lenalidomide and pomalidomide. Leukemia. 2012 Nov;26(11):2326-35.

  [4]. Rozewski DM, et al. Pharmacokinetics and tissue disposition of lenalidomide in mice. AAPS J. 2012 Dec;14(4):872-82.

  [5]. Minzel W, et al. Small Molecules Co-targeting CKIα and the Transcriptional Kinases CDK7/9 Control AML in Preclinical Models. Cell. 2018 Sep 20;175(1):171-185.e25.