1039455-84-9

• 常用中文名：COTI-2
• 常用英文名：COTI-2
• CAS号：1039455-84-9
• 分子式：C₁₉H₂₂N₆S
• 分子量：366.483
• 相关类别： 信号通路 细胞凋亡 MDM-2/p53
• 发布时间：2018-02-04 09:31:13
• 更新时间：2024-01-08 11:00:51
• COTI-2 是可将突变型 p53 转化为野生型构象的小分子抗癌候选药物。

名称

• 中文名: COTI-2
• 英文名: COTI-2
• 英文别名: 1-Piperazinecarbothioic acid, 4-(2-pyridinyl)-, 2-[(8E)-6,7-dihydro-8(5H)-quinolinylidene]hydrazide; N'-[(8E)-6,7-Dihydro-8(5H)-quinolinylidene]-4-(2-pyridinyl)-1-piperazinecarbothiohydrazide

物化性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 574.1±60.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₁₉H₂₂N₆S
• 分子量: 366.483
• 闪点: 301.0±32.9 °C
• 精确质量: 366.162659
• LogP: 0.79
• 外观性状: 粉末
• 蒸汽压: 0.0±1.6 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.715
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: COTI-2 是可将突变型 p53 转化为野生型构象的小分子抗癌候选药物。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞凋亡 >> MDM-2/p53
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  p53[1]

• 体外研究: 在处理72小时后,COTI-2有效抑制所有测试细胞系的增殖速率。 COTI-2在抑制所有三种细胞系(COLO-205,HCT-15和SW620)中的肿瘤细胞增殖方面显着有效。相对低浓度的COTI-2对所有测试的人胶质母细胞瘤细胞系(U87-MG,SNB-19,SF-268和SF-295)具有活性。 COTI-2处理具有近似IC50浓度的SHP-77细胞导致40-47％的总细胞中早期细胞凋亡的诱导[2]。
• 体内研究: COTI-2以10mg/kg的剂量显着抑制HT-29人结肠直肠肿瘤异种移植物中的肿瘤生长。除了在治疗后的特定时间减少肿瘤体积外,COTI-2还延迟了肿瘤达到特定体积所需的时间。 COTI-2还以低至3mg/kg的剂量显着抑制SHP-77 SCLC异种移植模型中的肿瘤生长。 COTI-2处理既降低了治疗后特定时间的U87-MG肿瘤体积,又延长了U87-MG异种移植物在裸鼠中生长所需的时间。仅用载体治疗的小鼠中的对照肿瘤仅需5天达到828mm 3的平均体积,而用COTI-2治疗的动物中的肿瘤需要两倍的时间(10天)达到相似的平均体积(857mm 3)。无论给药途径如何,COTI-2治疗都能有效抑制OVCAR-3异种移植物的生长[2]。
• 激酶实验: 使用AMBIT BIOSCIENCES KINOMESCAN测定法测试COTI-2与227种激酶的相互作用。简言之，将链霉抗生物素蛋白包被的磁珠用生物素化的小分子配体在25℃处理30分钟以产生用于激酶测定的亲和树脂。用过量的生物素封闭配体珠，并用封闭缓冲液（1％BSA，0.05％Tween 20,1mM DTT）洗涤以除去未结合的配体并降低非特异性结合。通过在1×结合缓冲液（20％SeaBlock，0.17×PBS，0.05％Tween 20,6mM DTT）中组合噬菌体裂解物，配体亲和珠和COTI-2来组装结合反应。所有反应均在聚苯乙烯96孔板中进行，所述板已经用封闭缓冲液预处理，终体积为0.1mL [2]。
• 细胞实验: 将SHP-77细胞与各种浓度的COTI-2一起培养48小时。然后用1×冷PBS洗涤细胞两次，并根据制造商的说明用膜联蛋白V和7AAD染色。简而言之，将5μL膜联蛋白V和7AAD加入1×10 5个细胞中，并在室温下避光孵育15分钟。然后向细胞中加入400μL1×结合缓冲液（100mM HEPES，pH7.4,140mM NaCl，2.5mM CaCl2）。最后，使用流式细胞仪分析细胞[2]。
• 动物实验: 将SHP-77和HT-29细胞注射到50％基质胶中，注射到NCr-nu小鼠的侧腹（每个注射部位2×10 6个细胞）（每组n = 5只小鼠）。在SHP-77异种移植物的情况下，用COTI-2治疗在可触知肿瘤出现之前开始。注射SHP-77细胞一天后，动物接受3mg / kg的COTI-2（每两天一次，最多38天）。通过标准卡尺测量估计肿瘤大小为5,10,17,24和38天。在HT-29异种移植物的情况下，评估了COTI-2抑制已建立的肿瘤生长的能力。在开始用COTI-2（10mg / kg，每周5天，持续7周）或盐水IP进行IP处理之前，允许HT-29异种移植物生长至200mm 3。通过卡尺测量每4天测量肿瘤生长[2]。
• 参考文献:

  [1]. Duffy MJ, et al. Mutant p53 as a target for cancer treatment. Eur J Cancer. 2017 Sep;83:258-265.

  [2]. Salim KY, et al. COTI-2, a novel small molecule that is active against multiple human cancer cell lines in vitro and in vivo. Oncotarget. 2016 Jul 5;7(27):41363-41379.