| 描述 |
EGFR-IN-2 是一种非共价的,不可逆的,突变选择性的二代 EGFR 抑制剂。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
EGFR[1]
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| 体外研究 |
EGFR-IN-2(化合物21)抑制EGFR自身磷酸化,双突变TMLR细胞系H1975,双突变TMdel细胞系PC9-ER,活化突变体del细胞系PC9的IC50分别为0.027μM,0.009μM,0.033μM和0.218μM。和野生型细胞系H292。此外,EGFR-IN-2对携带H1975细胞系的T790M突变体(IC50 =0.361μM)和单一活化突变PC9细胞系(IC50 =0.151μM)表现出强的抗增殖作用。此外,当在225激酶组中评估时,EGFR-IN-2也显示出对其他激酶的良好选择性(当以0.1μM测试时,12/225激酶抑制> 70％,比TMLR Ki高61倍,超过63倍。 TMdel Ki)[1]。
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| 体内研究 |
为了检查其对体内pEGFR水平的抑制作用,在小鼠H1975(TMLR)异种移植模型中研究EGFR-IN-2(化合物21)。在50mg/kg的单次口服剂量21后,在体外p-EGFR IC50为0.027μM或超过0.027μM的EGFR-IN-2的游离血浆浓度持续超过8小时。当以100mg/kg施用时,p-EGFR IC50的覆盖范围延长至给药后16小时的最后测量时间点。在那些时间点观察到p-EGFR和下游效应子pERK1/2和AKT水平的相应敲低,表明体内靶标参与。在小鼠中,在静脉内和口服给药后,EGFR-IN-2的血浆清除率确定为104mL/kg/min,生物利用度为19％。在狗中,血浆清除率为13 mL/kg/min,口服生物利用度为30％[1]。
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| 动物实验 |
小鼠[1]将8周龄雌性SCID米色小鼠皮下接种5×106NCI-H1975细胞。当肿瘤达到300至500mm 3的平均体积时，将具有相似大小肿瘤的小鼠随机分入治疗组。以50mg / kg或100mg / kg的EGFR-IN-2作为单剂量口服给药。在给药后2小时，8小时或16小时收集肿瘤和血浆样品[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Chan BK, et al. Discovery of a Noncovalent, Mutant-Selective Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitor. J Med Chem. 2016 Oct 13;59(19):9080-9093.
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