1356992-21-6

• 常用中文名：XL-784 free base
• 常用英文名：XL-784 free base
• CAS号：1356992-21-6
• 分子式：C₂₁H₂₂ClF₂N₃O₈S
• 分子量：549.93
• 相关类别： 信号通路 代谢酶/蛋白酶 MMP
• 发布时间：2019-12-09 10:35:19
• 更新时间：2024-01-11 18:07:43
• XL-784 free base 是 MMP 的一个选择性抑制剂,其对 MMP-1,MMP-3,MMP-8,MMP-9,MMP-13 的 IC50 值分别约为 1900,0.81,120,10.8,18,0.56 nM。

名称

• 英文名: XL-784 free base

物化性质

• 分子式: C₂₁H₂₂ClF₂N₃O₈S
• 分子量: 549.93

生物活性

• 描述: XL-784 free base 是 MMP 的一个选择性抑制剂,其对 MMP-1,MMP-3,MMP-8,MMP-9,MMP-13 的 IC50 值分别约为 1900,0.81,120,10.8,18,0.56 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> MMP
• 靶点:

  MMP-2:0.81 nM (IC50)

  MMP-13:0.56 nM (IC50)

  MMP-8:10.8 nM (IC50)

  MMP-9:18 nM (IC50)

  MMP-3:120 nM (IC50)

  MMP-1:1900 nM (IC50)

• 体外研究: XL-784是一种高效,低分子量(1122 g/mol)的MMPs抑制剂,具有非常有限的水溶性(20μg/mL)。XL-784在体外有效抑制MMP-2,MMP-13和ADAM10[TNF-α-转化酶(TACE)]活性,IC50值在1-2nM范围内。XL-784还抑制MMP-9(IC50~20nM)活性和ADAM17(IC50~70nM),也称为TACE。然而,它对MMP-1的抑制效力较低(IC50~2000 nM)[1]。
• 体内研究: 所有小鼠同样耐受治疗。对照小鼠均发生动脉瘤,平均%△AD为158.5%±4.3%。用所有剂量的XL-784和多西环素治疗均可有效抑制主动脉扩张。XL-784与收获时主动脉扩张减少之间存在明显的剂量-反应关系(50 mg/kg 140.4%±3.2%；125 mg/kg 129.3%±5.1%；250 mg/kg 119.2%±3.5%；与对照相比,所有Ps<0.01)。这继续较高剂量(375mg/kg 88.6%±4.4%；500mg/kg 76.0%±3.5%)。测试的最高2剂XL-784在抑制弹性蛋白酶灌注后主动脉最大扩张方面比多西环素更有效(112.2%±2.0%,P<0.05)[2]。
• 动物实验: 动物给药：[2]小鼠[2]共89只小鼠进行主动脉灌注。从灌注当天开始，用研究药物（例如XL-784），阴性对照或多西环素处理动物。76只动物存活下来处死并被纳入分析。用实验剂XL-784处理的动物每天用在0.1ml Cremophor（一种非离子蓖麻油基增溶剂和乳化剂）中稀释的药剂接受管饲法。使用三剂药物，50（n=17），125（n=17）和250mg/kg/d（n=18）作为单一日剂量给药。第五组小鼠未接受管饲治疗，但在其饮用水中以100mg/kg/d动物的浓度用强力霉素（n=19）治疗。在第二种治疗方案中，总共50只动物接受主动脉灌注，47只动物在14天存活用于分析。5个治疗组是250,375或500mg/kg的XL-784，单独的Cremaphor稀释剂或100mg/kg的多西环素。将动物以3只为一组分配到通过每个治疗组随机旋转的治疗组，直到每组中有9只动物，除了每天500mg/kg组，总共14只动物[2]。
• 参考文献:

  [1]. Williams JM, et al. Evaluation of metalloprotease inhibitors on hypertension and diabetic nephropathy. Am J Physiol Renal Physiol. 2011 Apr;300(4):F983-98.

  [2]. Ennis T, et al. Effect of novel limited-spectrum MMP inhibitor XL784 in abdominal aortic aneurysms. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2012 Dec;17(4):417-26.