2227279-83-4

• 常用中文名：GSK-3 inhibitor 4
• 常用英文名：GSK-3 inhibitor 4
• CAS号：2227279-83-4
• 分子式：C₂₂H₁₅F₂N₅O
• 分子量：403.38
• 相关类别： 信号通路 细胞周期/DNA损伤 CDK
• 发布时间：2023-09-19 05:42:45
• 更新时间：2024-01-26 14:36:05
• GSK-3抑制剂4是GSK-3、CDK2和CDK5的口服活性和脑渗透抑制剂,IC50值分别为0.56 nM(GSK-3β)、0.45 nM(葛兰素史克3α)、0.47μM和0.68μM。GSK-3抑制剂4有效降低Tau蛋白的磷酸化水平。GSK-3抑制剂4可用于阿尔茨海默病(AD)研究[1]。

名称

• 英文名: GSK-3 inhibitor 4

物化性质

• 分子式: C₂₂H₁₅F₂N₅O
• 分子量: 403.38

生物活性

• 描述: GSK-3抑制剂4是GSK-3、CDK2和CDK5的口服活性和脑渗透抑制剂,IC50值分别为0.56 nM(GSK-3β)、0.45 nM(葛兰素史克3α)、0.47μM和0.68μM。GSK-3抑制剂4有效降低Tau蛋白的磷酸化水平。GSK-3抑制剂4可用于阿尔茨海默病(AD)研究[1]。
• 相关类别:
  信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> GSK-3
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> CDK
  研究领域 >> 神经疾病
  信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> GSK-3
• 靶点:

  GSK-3α:0.45 nM (IC50)

  GSK-3β:0.56 nM (IC50)

  CDK2:0.47 μM (IC50)

  CDK5:0.68 μM (IC50)

• 体外研究: GSK-3抑制剂4(化合物40)对 CDK2(840倍,IC50=0.47μM)、CDK5(1200倍,IC50=0.68μM),GSK-3β(IC50=0.56 nM)和 GSK-3α(IC50=0.45 nM)表现出极佳的选择性[1] GSK-3抑制剂4具有良好的渗透性,由于其亲脂性,表现出与血浆蛋白和脑组织结合的高能力[1]
• 体内研究: GSK-3抑制剂4(10 mg/kg,口服)当以 10 mg/kg的剂量口服纳米悬浮液时,pTau396减少 37%[1]GSK-3抑制剂4(2 mg/kg,静脉注射；10 mg/kg,口服)表现出低-中度的清除率,从 15.8到 23.3毫升/分钟/千克以溶液形式口服时吸收良好[1] 动物模型：将3xTg小鼠培育到C57BL6背景上,并作为纯合子进行培育。研究使用了年龄在5至7个月之间的雄性动物[1]。剂量：10 mg/kg给药：经口灌胃(p.o.)结果：当以10 mg/kg的剂量作为纳米混悬剂口服给药时,pTau396减少了37%。动物模型：雄性C57BL6小鼠(药代动力学测定)[1]剂量：2 mg/kg、10 mg/kg。给药：在给药前禁食8小时。分别以2和10mg/kg的剂量对小鼠进行静脉和口服给药。结果：抑制清除率范围为15.8至23.3 mL/min/kg,半衰期范围为2.5至2.9 h,且易于口服生物利用(F%=53)。
• 参考文献:

  [1]. Hartz RA, et al. Discovery of 2-(Anilino)pyrimidine-4-carboxamides as Highly Potent, Selective, and Orally Active Glycogen Synthase Kinase-3 (GSK-3) Inhibitors. J Med Chem. 2023 Jun 8;66(11):7534-7552.