1188910-76-0

• 常用中文名：Agerafenib
• 常用英文名：CEP-32496
• CAS号：1188910-76-0
• 分子式：C₂₄H₂₂F₃N₅O₅
• 分子量：517.45700
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK) Raf 抑制剂
• 发布时间：2017-02-15 00:54:46
• 更新时间：2024-01-03 12:03:18
• CEP-32496 是一种口服高效的 BRAF^V600E 抑制剂，K_d 为 14 nM。

名称

• 中文名: Agerafenib
• 英文名: 1-[3-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-[5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]urea
• 英文别名: CEP-32496

物化性质

• 分子式: C₂₄H₂₂F₃N₅O₅
• 分子量: 517.45700
• 精确质量: 517.15700
• PSA: 127.35000
• LogP: 5.34670
• 外观性状: 粉末
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: CEP-32496 是一种口服高效的 BRAFV600E 抑制剂,Kd 为 14 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> 拉夫
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  BRafV600E:14 nM (Kd)

  Braf:36 nM (Kd)

  CRAF:39 nM (Kd)

  c-Kit:2 nM (Kd)

  Ret:2 nM (Kd)

  LCK:2 nM (Kd)

  Abl-1:3 nM (Kd)

  VEGFR-2:8 nM (Kd)

  CSF-1R:9 nM (Kd)

  EPHA2:14 nM (Kd)

  EGFR:22 nM (Kd)

  c-Met:513 nM (Kd)

  JAK-2:4700 nM (Kd)

  MEK-1:7100 nM (Kd)

  MEK-2:8300 nM (Kd)

• 体外研究: CEP-32496对几种BRAFV600E依赖性细胞系具有高效力,对表达突变型BRAFV600E的肿瘤细胞系与含有野生型BRAF的肿瘤细胞系具有选择性细胞毒性。 CEP-32496表现出有效的结合(BRAFV600E Kd = 14nM)和细胞活性(pMEK IC50 = 82nM和A375增殖IC50 = 78nM),在增殖试验中具有活性。 CEP-32496也表现出有利的CYP450抑制谱,与CYP1A2,CYP2C9,CYP2D6和CYP3A4同种型相比,测得的IC50值大于10μM,与CYP2C19相比,IC50 =3.4μM[1]。
• 体内研究: 向携带Colo-205肿瘤异种移植物的小鼠口服施用CEP-32496导致肿瘤细胞裂解物中pMEK的显着抑制。例如,单次30 mg/kg(po)剂量的CEP-32496分别在给药后2小时和6小时时对肿瘤裂解物中标准化pMEK的抑制率达到50％和75％(p <0.03),而施用后2至10小时,55mg/kg(口服)剂量导致pMEK的75％至57％(p <0.03)抑制,24小时归一化至基线。 CEP-32496在小鼠,狗和食蟹猴中表现出特殊的PK特征。将CEP-32496给予比格犬(单剂量1mg/kg静脉内和10mg/kg口服)导致低清除率(CL = 5.0(mL/min)/ kg)和优异的生物利用度(％F = 100)。类似地,在食蟹猴中,施用CEP-32496(单剂量1mg/kg静脉注射和10mg/kg口服)由于低清除率(CL = 6.7mL/min/kg)和优异的生物利用度导致高口服暴露。 (％F = 100)[1]。
• 激酶实验: 进行KINOMEscan竞争结合测定。产生的激酶在T7噬菌体上展示或通过在HEK-293细胞中表达并用DNA标记。结合反应在室温下进行1小时，未与测试化合物（例如，CEP-32496）结合的激酶部分通过用固定的亲和配体捕获并通过定量PCR定量来确定。针对每种化合物单独测试每种激酶。使用11次连续3倍稀释测定Kd值，并以一式两份进行的实验的平均值表示。个体值之间的差异小于2倍[1]。
• 细胞实验: 将A375细胞以每孔10,000个细胞接种于含有10％胎牛血清的DMEM中并使其附着。用PBS洗涤细胞并转换成含有0.5％血清的DMEM并孵育过夜。然后以各种浓度加入测试化合物（例如，CEP-32496;10μM），最终DMSO浓度为0.5％并孵育72小时。在孵育结束时，按说明添加细胞滴度蓝，并继续孵育3小时。通过使用SoftMax Pro（560nm激发和590nm发射）测量荧光信号的强度来定量剩余的活细胞。使用9点曲线得出IC 50值，并且表示为一式两份进行的实验的平均值[1]。
• 动物实验: 小鼠[1]在右侧腹侧接种6至8周龄无胸腺nu / nu裸鼠（20-25g）的Colo-205肿瘤细胞（1×106 /小鼠）。在达到150-200mm 3的平均肿瘤体积（植入后10-12天）后，将动物随机分成治疗组（n = 10只小鼠/组）。每组仅用载体（22％HPβCD）或CEP-32496以10,30或100mg / kg每日两次（BID）口服给药14天，并且每剂量的药物以0.1的体积给药。每20g体重的mL，根据动物的体重进行调整。使用游标卡尺每周测量肿瘤体积三次，并计算体积[1]。
• 参考文献:

  [1]. Rowbottom MW, et al. Identification of 1-(3-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yloxy)phenyl)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)urea hydrochloride (CEP-32496), a highly potent and orally efficacious inhibitor of V-RAF murine sarcoma viral oncogene homologue B1 (BRAF) V600E.

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