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中文名 Agerafenib
英文名 1-[3-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-[5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]urea
英文别名 CEP-32496
描述 CEP-32496 是一种口服高效的 BRAFV600E 抑制剂,Kd 为 14 nM。
相关类别
靶点

BRafV600E:14 nM (Kd)

Braf:36 nM (Kd)

CRAF:39 nM (Kd)

c-Kit:2 nM (Kd)

Ret:2 nM (Kd)

LCK:2 nM (Kd)

Abl-1:3 nM (Kd)

VEGFR-2:8 nM (Kd)

CSF-1R:9 nM (Kd)

EPHA2:14 nM (Kd)

EGFR:22 nM (Kd)

c-Met:513 nM (Kd)

JAK-2:4700 nM (Kd)

MEK-1:7100 nM (Kd)

MEK-2:8300 nM (Kd)

体外研究 CEP-32496对几种BRAFV600E依赖性细胞系具有高效力,对表达突变型BRAFV600E的肿瘤细胞系与含有野生型BRAF的肿瘤细胞系具有选择性细胞毒性。 CEP-32496表现出有效的结合(BRAFV600E Kd = 14nM)和细胞活性(pMEK IC50 = 82nM和A375增殖IC50 = 78nM),在增殖试验中具有活性。 CEP-32496也表现出有利的CYP450抑制谱,与CYP1A2,CYP2C9,CYP2D6和CYP3A4同种型相比,测得的IC50值大于10μM,与CYP2C19相比,IC50 =3.4μM[1]。
体内研究 向携带Colo-205肿瘤异种移植物的小鼠口服施用CEP-32496导致肿瘤细胞裂解物中pMEK的显着抑制。例如,单次30 mg/kg(po)剂量的CEP-32496分别在给药后2小时和6小时时对肿瘤裂解物中标准化pMEK的抑制率达到50%和75%(p <0.03),而施用后2至10小时,55mg/kg(口服)剂量导致pMEK的75%至57%(p <0.03)抑制,24小时归一化至基线。 CEP-32496在小鼠,狗和食蟹猴中表现出特殊的PK特征。将CEP-32496给予比格犬(单剂量1mg/kg静脉内和10mg/kg口服)导致低清除率(CL = 5.0(mL/min)/ kg)和优异的生物利用度(%F = 100)。类似地,在食蟹猴中,施用CEP-32496(单剂量1mg/kg静脉注射和10mg/kg口服)由于低清除率(CL = 6.7mL/min/kg)和优异的生物利用度导致高口服暴露。 (%F = 100)[1]。
激酶实验 进行KINOMEscan竞争结合测定。产生的激酶在T7噬菌体上展示或通过在HEK-293细胞中表达并用DNA标记。结合反应在室温下进行1小时,未与测试化合物(例如,CEP-32496)结合的激酶部分通过用固定的亲和配体捕获并通过定量PCR定量来确定。针对每种化合物单独测试每种激酶。使用11次连续3倍稀释测定Kd值,并以一式两份进行的实验的平均值表示。个体值之间的差异小于2倍[1]。
细胞实验 将A375细胞以每孔10,000个细胞接种于含有10%胎牛血清的DMEM中并使其附着。用PBS洗涤细胞并转换成含有0.5%血清的DMEM并孵育过夜。然后以各种浓度加入测试化合物(例如,CEP-32496;10μM),最终DMSO浓度为0.5%并孵育72小时。在孵育结束时,按说明添加细胞滴度蓝,并继续孵育3小时。通过使用SoftMax Pro(560nm激发和590nm发射)测量荧光信号的强度来定量剩余的活细胞。使用9点曲线得出IC 50值,并且表示为一式两份进行的实验的平均值[1]。
动物实验 小鼠[1]在右侧腹侧接种6至8周龄无胸腺nu / nu裸鼠(20-25g)的Colo-205肿瘤细胞(1×106 /小鼠)。在达到150-200mm 3的平均肿瘤体积(植入后10-12天)后,将动物随机分成治疗组(n = 10只小鼠/组)。每组仅用载体(22%HPβCD)或CEP-32496以10,30或100mg / kg每日两次(BID)口服给药14天,并且每剂量的药物以0.1的体积给药。每20g体重的mL,根据动物的体重进行调整。使用游标卡尺每周测量肿瘤体积三次,并计算体积[1]。
参考文献

[1]. Rowbottom MW, et al. Identification of 1-(3-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yloxy)phenyl)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)urea hydrochloride (CEP-32496), a highly potent and orally efficacious inhibitor of V-RAF murine sarcoma viral oncogene homologue B1 (BRAF) V600E.

分子式 C24H22F3N5O5
分子量 517.45700
精确质量 517.15700
PSA 127.35000
LogP 5.34670
外观性状 粉末
储存条件 -20℃
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