1227678-26-3

• 常用中文名：Agerafenib盐酸盐
• 常用英文名：CEP-32496 (hydrochloride)
• CAS号：1227678-26-3
• 分子式：C₂₄H₂₃ClF₃N₅O₅
• 分子量：553.91800
• 相关类别： 研究领域 癌症
• 发布时间：2016-07-31 14:55:48
• 更新时间：2024-01-03 22:28:26
• CEP-32496 hydrochloride 是一种口服高效的 BRAF^V600E 抑制剂，K_d 为 14 nM。

名称

• 中文名: Agerafenib盐酸盐
• 英文名: 1-[3-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-[5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]urea,hydrochloride
• 英文别名: 1-(3-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yloxy)phenyl)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)urea hydrochloride; QCR-56; CS-1116; CEP-32496 (hydrochloride)

物化性质

• 分子式: C₂₄H₂₃ClF₃N₅O₅
• 分子量: 553.91800
• 精确质量: 553.13400
• PSA: 127.35000
• LogP: 6.14870
• 储存条件: 2-8℃

生物活性

• 描述: Agerafenib (CEP-32496) hydrochloride 是一种口服高效的 BRAFV600E 抑制剂,Kd 为 14 nM。
• 相关类别:
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  BRafV600E:14 nM (Kd)

  Braf:36 nM (Kd)

  CRAF:39 nM (Kd)

  c-Kit:2 nM (Kd)

  Ret:2 nM (Kd)

  LCK:2 nM (Kd)

  Abl-1:3 nM (Kd)

  VEGFR-2:8 nM (Kd)

  CSF-1R:9 nM (Kd)

  EPHA2:14 nM (Kd)

  EGFR:22 nM (Kd)

  c-Met:513 nM (Kd)

  JAK-2:4700 nM (Kd)

  MEK-1:7100 nM (Kd)

  MEK-2:8300 nM (Kd)

• 体外研究: Agerafenib(CEP-32496)对几种BRAFV600E依赖性细胞系具有高效力,对表达突变型BRAFV600E的肿瘤细胞系与含有野生型BRAF的肿瘤细胞系具有选择性细胞毒性。 Agerafenib(CEP-32496)表现出有效的结合(BRAFV600E Kd = 14nM)和细胞活性(pMEK IC50 = 82nM和A375增殖IC50 = 78nM),在增殖试验中具有活性。 CEP-32496也表现出有利的CYP450抑制谱,与CYP1A2,CYP2C9,CYP2D6和CYP3A4同种型相比,测得的IC50值大于10μM,与CYP2C19相比,IC50 =3.4μM[1]。
• 体内研究: 将Agerafenib(CEP-32496)口服施用于携带Colo-205肿瘤异种移植物的小鼠导致肿瘤细胞裂解物中pMEK的显着抑制。例如,单次30 mg/kg(po)剂量的Agerafenib(CEP-32496)在给药后2小时和6小时分别导致肿瘤裂解物中标准化pMEK的50和75％抑制(p <0.03)而55mg/kg(口服)剂量在给药后2至10小时导致pMEK的75％至57％(p <0.03)抑制,并且在24小时内归一化至基线。 Agerafenib(CEP-32496)在小鼠,狗和食蟹猴中表现出优异的PK特征。将Agerafenib(CEP-32496)给予比格犬(单剂量1mg/kg静脉注射和10mg/kg口服)导致低清除率(CL = 5.0(mL/min)/ kg)和优异的生物利用度(％F = 100)。同样,在食蟹猴中,给予Agerafenib(CEP-32496)(单剂量1 mg/kg静脉注射和10 mg/kg口服)由于清除率低(CL = 6.7 mL/min/kg)导致高剂量口服和优异的生物利用度(％F = 100)[1]。
• 细胞实验: 将A375细胞以每孔10,000个细胞接种于含有10％胎牛血清的DMEM中并使其附着。用PBS洗涤细胞并转换成含有0.5％血清的DMEM并孵育过夜。然后以各种浓度加入测试化合物（例如，Agerafenib（CEP-32496）;10μM），最终DMSO浓度为0.5％并孵育72小时。在孵育结束时，按说明添加细胞滴度蓝，并继续孵育3小时。通过使用SoftMax Pro（560nm激发和590nm发射）测量荧光信号的强度来定量剩余的活细胞。使用9点曲线得出IC 50值，并且表示为一式两份进行的实验的平均值[1]。
• 动物实验: 小鼠[1]在右侧腹侧接种6至8周龄无胸腺nu / nu裸鼠（20-25g）的Colo-205肿瘤细胞（1×106 /小鼠）。在达到150-200mm 3的平均肿瘤体积（植入后10-12天）后，将动物随机分成治疗组（n = 10只小鼠/组）。每组仅用载体（22％HPβCD）或依托拉尼（CEP-32496）以10,30或100mg / kg每日两次（BID）口服给药14天，并且每种剂量的药物给予每20g体重0.1mL体积，根据动物体重调整。使用游标卡尺每周测量肿瘤体积三次，并计算体积[1]。
• 参考文献:

  [1]. Rowbottom MW, et al. Identification of 1-(3-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yloxy)phenyl)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)urea hydrochloride (CEP-32496), a highly potent and orally efficacious inhibitor of V-RAF murine sarcoma viral oncogene homologue B1 (BRAF) V600E.

合成路线

1188910-76-0 ~87% 1227678-26-3

文献：Rowbottom, Martin W.; Faraoni, Raffaella; Chao, Qi; Campbell, Brian T.; Lai, Andiliy G.; Setti, Eduardo; Ezawa, Maiko; Sprankle, Kelly G.; Abraham, Sunny; Tran, Lan; Struss, Brian; Gibney, Michael; Armstrong, Robert C.; Gunawardane, Ruwanthi N.; Nepomuceno, Ronald R.; Valenta, Ianina; Hua, Helen; Gardner, Michael F.; Cramer, Merryl D.; Gitnick, Dana; Insko, Darren E.; Apuy, Julius L.; Jones-Bolin, Susan; Ghose, Arup K.; Herbertz, Torsten; Ator, Mark A.; Dorsey, Bruce D.; Ruggeri, Bruce; Williams, Michael; Bhagwat, Shripad; James, Joyce; Holladay, Mark W. Journal of Medicinal Chemistry, 2012 , vol. 55, # 3 p. 1082 - 1105

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