860352-01-8

• 常用中文名：3-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-氟苯基)-N-(3S)-3-哌啶基-2-噻吩羧胺
• 常用英文名：AZD7762
• CAS号：860352-01-8
• 分子式：C₁₇H₁₉FN₄O₂S
• 分子量：362.42
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 细胞周期(Cell Cycle) Chk 抑制剂
• 发布时间：2019-01-09 16:57:53
• 更新时间：2024-01-02 22:54:21
• AZD-7762 是一种有效的ATP竞争性的细胞周期检测点激酶 (checkpoint kinase,Chk) 抑制剂,抑制Chk1的 IC50 为 5 nM。

名称

• 中文名: (3R)-1-[4,4-双(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基]哌啶-3-甲酸盐酸盐
• 英文名: 3-(carbamoylamino)-5-(3-fluorophenyl)-N-[(3S)-piperidin-3-yl]thiophene-2-carboxamide
• 中文别名: 3-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-氟苯基)-N-(3S)-3-哌啶基-2-噻吩羧胺
• 英文别名: 3-(Carbamoylamino)-5-(3-fluorophenyl)-N-[(3S)-3-piperidinyl]-2-thiophenecarboxamide hydrochloride (1:1); S1532_Selleck; AZD7762; AZD 7762,AZD7762; cc-363; 2-Thiophenecarboxamide, 3-[(aminocarbonyl)amino]-5-(3-fluorophenyl)-N-[(3S)-3-piperidinyl]-, hydrochloride (1:1); AZD 7762; AZD-7762

物化性质

• 密度: 1.38
• 沸点: 547.6ºC at 760 mmHg
• 分子式: C₁₇H₁₉FN₄O₂S
• 分子量: 362.42
• 闪点: 285ºC
• PSA: 124.49000
• LogP: 4.82160
• 外观性状: 白色至类白色固体
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: AZD-7762 是一种有效的ATP竞争性的细胞周期检测点激酶 (checkpoint kinase,Chk) 抑制剂,抑制Chk1的 IC50 为 5 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 检查点激酶(Chk)
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  Chk1:5 nM (IC50)

  Chk2:5 nM (IC50)

• 体外研究: AZD-7762(AZD7762)是体外同样有效的Chk1和Chk2抑制剂。 AZD-7762有效抑制Chk1和Chk2,消除DNA损伤诱导的S和G2检查点,增强吉西他滨和拓扑替康的功效,并调节下游检查点途径蛋白。通过闪烁亲近测定法测量,AZD-7762有效抑制cdc25C肽的Chk1磷酸化,IC50为5nM。 AZD-7762的Ki确定为3.6nM。动力学表征表明AZD-7762结合Chk1的ATP结合位点,并且被认为以可逆的方式直接竞争ATP结合。 AZD-7762显示消除了喜树碱诱导的G2停滞,平均EC50为10 nM(n = 12),最大消除范围为100 nM [1]。
• 体内研究: 在大鼠H460-DNp53异种移植研究中,AZD-7762(AZD7762)以剂量依赖性方式增强吉西他滨的抗肿瘤活性,随着剂量增加％T/C降低(48％和32％,10和20 mg/kg AZD-7762,分别)。在与伊立替康组合的小鼠异种移植研究中,用载体,单独的伊立替康,单独的AZD-7762或与伊立替康组合的AZD-7762处理SW620建立的肿瘤。单独给药的AZD-7762显示出不显着的抗肿瘤活性,而单独的伊立替康显示出惊人且显着的活性(％T/C随剂量增加分别为9和1)。与AZD-7762组合,％T/C分别显着增加至-66％和-67％[1]。 AZD7762与CX-5461的组合在体外和体内诱导Tp53-无效(Tp53 -/-)Eμ-Myc淋巴瘤细胞的癌细胞死亡[2]。
• 激酶实验: 对于动力学分析，使用过滤器结合测定。测定反应含有以下浓度的ATP [0-600μM（冷+ Ci [33P] ATP），测定的Km]，Chk1（0.5nM）和AZD-7762（0,1.5,5,10nM）。将反应物在室温下温育20分钟，通过加入EDTA终止反应，转移至链霉抗生物素蛋白Flashplate，在室温下温育1小时，吸出，并用PBS洗涤孔。使用TopCount读数器对平板进行计数，并使用专有软件分析数据[1]。
• 细胞实验: 将SW620（每孔5.5×103）或MDA-MB-231（每孔5×103）细胞接种在96孔板中并孵育过夜。将细胞给药24小时，吉西他滨的9点滴定范围为0.01至100nM，有或没有恒定剂量的AZD-7762（300nM）。对照孔用单独的载体（0.1％DMSO）或300nM AZD-7762给药。 24小时后，除去培养基，仅将AZD-7762加回到先前用AZD-7762处理的孔中另外24小时。然后将细胞在无药物培养基中再培养72小时。通过MTS测定确定对细胞增殖的影响[1]。
• 动物实验: 小鼠和大鼠[1]使用雄性NCr小鼠和雄性大鼠。对于小鼠中的异种移植模型，收获肿瘤细胞，通过离心5分钟沉淀，并重悬于无菌PBS中。使用25号针头将细胞（3×103-6×106）以0.1至0.2mL的体积皮下植入小鼠的右侧腹部。在给予化合物之前，允许肿瘤生长至100至200mm 3的指定大小。对于大鼠中的异种移植模型，收获细胞，通过离心5分钟沉淀，并重悬于50％无菌PBS和50％基质胶中。在细胞植入前5天，大鼠接受5Gy全身辐射剂量以改善肿瘤生长。将H460-DNp53细胞（1×107）在异氟烷麻醉下用25号针头以0.2mL的体积皮下植入大鼠右侧。在施用AZD-7762之前，允许肿瘤生长至100至200mm 3的指定大小。通过尾静脉静脉内注射施用AZD-7762（10和20mg / kg）。使用循环时间表，治疗范围为三到五个周期。每个周期包括每3天施用标准药剂（吉西他滨或伊立替康），然后递送AZD-7762。用电子卡尺测量肿瘤体积并计算。给小鼠[2] C57Bl / 6小鼠静脉内注射PBS中的2×105Eμ-Myc B-淋巴瘤细胞，并在注射后8天用药理学抑制剂处理。继续治疗小鼠直至达到伦理终点;驼背姿势，荷叶边毛发，淋巴结肿大，呼吸困难，体重减轻超过起始体重的20％，行动不便或瘫痪。 AZN7762在工作日每天以20mg / kg在0.9％盐水中以10.3％ - 羟丙基-β-环糊精的形式腹膜内递送。
• 参考文献:

  [1]. Zabludoff SD, et al. AZD7762, a novel checkpoint kinase inhibitor, drives checkpoint abrogation and potentiates DNA-targeted therapies. Mol Cancer Ther. 2008 Sep;7(9):2955-66.

  [2]. Quin J, et al. Inhibition of RNA polymerase I transcription initiation by CX-5461 activates non-canonical ATM/ATR signaling. Oncotarget. 2016 Aug 2;7(31):49800-49818.