867160-71-2

• 常用中文名：Linsitinib
• 常用英文名：OSI-906(Linsitinib)
• CAS号：867160-71-2
• 分子式：C₂₆H₂₃N₅O
• 分子量：421.494
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 蛋白酪氨酸激酶
• 发布时间：2018-12-27 08:32:05
• 更新时间：2024-01-02 16:31:59
• Losmapimod是 IGF-1 和胰岛素受体的双重抑制剂,IC50 分别为35 和 75 nM。

名称

• 中文名: 顺式-3-[8-氨基-1-(2-苯基-7-喹啉基)咪唑并[1,5-A]吡嗪-3-基]-1-甲基环丁醇
• 英文名: 3-[8-amino-1-(2-phenylquinolin-7-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl]-1-methylcyclobutan-1-ol
• 英文别名: cis-3-[8-amino-1-(2-phenyl-quinolin-7-yl)-imidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl]-1-methylcyclobutanol; OSI-906 (Linsitinib); Kinome_3532; cis-3-(8-amino-1-(2-phenyl-7-quinolinyl)imidazo(1,5-a)pyrazin-3-yl)-1-methylcyclobutanol; Cyclobutanol, 3-[8-amino-1-(2-phenyl-7-quinolinyl)imidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl]-1-methyl-, cis-; Linsitinib; cis-3-[8-amino-1-(2-phenylquinolin-7-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl]-1-methylcyclobutan-1-ol; OSI906; cis-3-[8-Amino-1-(2-phenyl-7-quinolinyl)imidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl]-1-methylcyclobutanol; OSI-906AA; OSI-906

物化性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 分子式: C₂₆H₂₃N₅O
• 分子量: 421.494
• 精确质量: 421.190247
• PSA: 89.33000
• LogP: 3.23
• 外观性状: 白色至黄色固体
• 折射率: 1.748
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: Losmapimod是 IGF-1 和胰岛素受体的双重抑制剂,IC50 分别为35 和 75 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> IGF-1R
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> 胰岛素受体
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  IC50: 35 nM (IGF-1R), 75 nM (InsR)

• 体外研究: Linsitinib抑制IGF-1R自身磷酸化和下游信号蛋白Akt,ERK1/2和S6激酶的激活,IC50为0.028至0.13μM。 Linsitinib通过与C-螺旋的相互作用实现靶蛋白的中间构象。 Linsitinib在肝微粒体中显示出有利的代谢稳定性。 Linsitinib在1μM浓度下完全抑制IR和IGF-1R磷酸化。 Linsitinib抑制几种肿瘤细胞系的增殖,包括非小细胞肺癌和结直肠癌(CRC)肿瘤细胞系,EC50为0.021-0.810μM[1]。
• 体内研究: Linsitinib在IGF-1R驱动的异种移植小鼠模型中抑制肿瘤生长,在75mg/kg和60％TGI的剂量下具有100％TGI和55％消退,并且在25mg/kg的剂量下无消退。 Linsitinib给药在狗,大鼠和小鼠中诱导其自身的不同消除半衰期,消除半衰期分别为1.18小时,2.64小时和2.14小时。在雌性Sprague-Dawley大鼠和女性CD-1小鼠中每日一次的不同单剂量的Linsitinib给药显示Vmax与Linsitinib剂量不是剂量成比例的。在给药12天后,Linsitinib以25mg/kg的剂量升高血糖水平。 LIZitinib在IGF-1R驱动的全长人IGF-1R(LISN)异种移植小鼠模型中以75mg/kg的单剂量给药,在4至24小时内用血浆药物实现IGF-1R磷酸化(80％)的最大抑制浓度为26.6-4.77μM[1]。在NCI-H292异种移植物小鼠中以60mg/kg的单剂量施用的Linsitinib在体内治疗后2,4和24小时抑制葡萄糖的摄取。 Linsitinib抑制NCI-H292异种移植小鼠模型中肿瘤的生长[2]。
• 激酶实验: 蛋白激酶测定或者通过基于ELISA的测定方法（IGF-1R，IR，EGFR和KDR）在内部进行，或者通过使用100μM浓度的ATP的放射测定方法进行。内部ELISA测定使用聚（Glu：Tyr）作为与96孔测定板表面结合的底物，并使用与辣根过氧化物酶偶联的抗磷酸酪氨酸抗体检测磷酸化。通过测量405 / 490nm处的吸光度，使用ABTS作为过氧化物酶底物定量结合的抗体。所有测定使用纯化的重组激酶催化结构域人IGF-1R或EGFR的重组酶在昆虫细胞中表达为NH2-末端谷胱甘肽S-转移酶融合蛋白，并在室内纯化。 IC50值由抑制百分比对log10化合物浓度的S形剂量 - 反应曲线确定。除非另有说明，否则使用内部测定进行至少三次一式两份的测量。使用ProfilerProTM激酶选择性测定试剂盒，对一组激酶分析浓度为1μM的Linsitinib。
• 细胞实验: 对于细胞增殖的测定，将细胞接种到含有10％FCS的适当培养基中的96孔板中，并在Linsitinib存在下以各种浓度培养3天。使用CellTiterGlo通过细胞内ATP含量的发光定量来确定细胞生长的抑制。数据表示为最大增殖的一部分，通过将存在不同浓度的Linsitinib时的细胞密度除以仅用载体（DMSO）处理的对照细胞的细胞密度来计算。
• 动物实验: 在指数细胞生长期间从细胞培养瓶中收获细胞，用无菌PBS洗涤两次至合适的浓度，然后皮下植入雌性nu / nu CD-1小鼠的右胁腹。将肿瘤建立至200±50mm 3大小，然后随机分成8只小鼠的治疗组，每组用于功效研究。如所示口服施用Linsitinib或媒介物。所示的％TGI值是整个给药期间的中值％TGI。 505的TGI被认为是重要的。生长延迟计算为TC，T和C是治疗（T）组和对照（C）组中平均肿瘤大小达到初始肿瘤体积的400％的天数。治疗不包括在此计算中。
• 参考文献:

  [1]. Mulvihill MJ, et al. Discovery of OSI-906: a selective and orally efficacious dual inhibitor of the IGF-1 receptor and insulin receptor. Future Med Chem. 2009 Sep;1(6):1153-71.

  [2]. McKinley ET, et al. 18FDG-PET predicts pharmacodynamic response to OSI-906, a dual IGF-1R/IR inhibitor, in preclinical mouse models of lung cancer. Clin Cancer Res. 2011 May 15;17(10):3332-40.

  [3]. Li W, et al. Effectiveness of inhibitor rapamycin, saracatinib, linsitinib and JNJ-38877605 against human prostate cancer cells. Int J Clin Exp Med. 2015 Apr 15;8(4):6563-7.

  [4]. Tajima K, et al. Metabolic recovery of lipodystrophy, liver steatosis, and pancreatic β cell proliferation after the withdrawal of OSI-906. Sci Rep. 2017 Jun 23;7(1):4119.

  [5]. Mayu Kyohara, et al. Serum quantitative proteomic analysis reveals soluble EGFR to be a marker of insulin resistance in male mice and humans. Endocrinology. 2017 Oct 5.

合成路线

867164-54-3 936901-75-6 ~66% 867160-71-2

文献：OSI PHARMACEUTICALS, LLC; CASTELHANO, Arlindo, L.; CUTTING, Gary, A.; LOCKE, Andrew, J.; MAO, Yunyu; MULVIHILL, Kristen, Michelle; NORRIE, Robert; O'BRIEN, Andrew, J.; PARK, Stuart, R.; RECHKA, Josef, A.; STEVENS, Andrew, Michael; THOMAS, Christopher, I. Patent: WO2012/16095 A1, 2012 ; Location in patent: Page/Page column 12-13 ;

936901-73-4 ~% 867160-71-2

文献：WO2012/16095 A1, ;

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