1061353-68-1

• 常用中文名：PND-1186
• 常用英文名：PND-1186
• CAS号：1061353-68-1
• 分子式：C₂₅H₂₆F₃N₅O₃
• 分子量：501.50
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 蛋白酪氨酸激酶
• 发布时间：2017-12-28 14:24:50
• 更新时间：2024-01-04 18:13:09
• PND-1186 是有效可逆的 FAK 抑制剂,细胞试验中的 IC50 为1.5 nM。

名称

• 中文名: PND-1186
• 英文名: 2-{[2-{[2-Methoxy-4-(4-morpholinyl)phenyl]amino}-5-(trifluorometh yl)-4-pyridinyl]amino}-N-methylbenzamide hydrochloride (1:1)
• 英文别名: Ethanol,2-[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]-,4-methylbenzenesulfonate; Benzamide, 2-[[2-[[2-methoxy-4-(4-morpholinyl)phenyl]amino]-5-(trifluoromethyl)-4-pyridinyl]amino]-N-methyl-; triethylene glycol monoethyl ether p-tosylate; PND-1186; monotosyloxy triethylene glycol monoethyl ether; triethylene glycol monoethyl ether p-toluenesulfonate; 2-{[2-{[2-Methoxy-4-(4-morpholinyl)phenyl]amino}-5-(trifluoromethyl)-4-pyridinyl]amino}-N-methylbenzamide; N-methyl-2-{[2-{[2-(methyloxy)-4-(4-morpholinyl)phenyl]amino}-5-(trifluoromethyl)-4-pyridinyl]amino}benzamide; triethyleneglycol monoethyl ether tosylate; 2-(2-(2-methoxy-4-morpholinophenylamino)-5-(trifluoromethyl)pyridin-4-ylamino)-N-methylbenzamide; 2-(2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy)ethyl 4-methylbenzenesulfonate; 3,6,9-trioxaundecyl (4-methylbenzene)sulfonate; PND1186; VS-4718

物化性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 654.0±55.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₅H₂₆F₃N₅O₃
• 分子量: 501.50
• 闪点: 349.3±31.5 °C
• PSA: 91.24000
• LogP: 5.64
• 蒸汽压: 0.0±2.0 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.609
• 储存条件: -20°C

生物活性

• 描述: PND-1186 是有效可逆的 FAK 抑制剂,细胞试验中的 IC50 为1.5 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FAK
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  IC50: 1.5 nM (FAK)[1]

• 体外研究: 在体外激酶测定中使用重组FAK激酶结构域作为谷胱甘肽-S-转移酶(GST)融合蛋白,PND-1186抑制FAK活性,IC50为1.5nM。通过对FAK Tyr-397的抗磷酸特异性免疫印迹测定,PND-1186在乳腺癌细胞中具有~100nM的IC 50。而1.0μMPND-1186(比IC50高5倍)对细胞增殖的影响有限,在非贴壁条件下或在软琼脂中作为球状体或集落生长时,0.1μMPND-1186阻断FAK和p130Cas酪氨酸磷酸化,促进caspase-3激活,并引发细胞凋亡。 PND-1186抑制4T1乳腺癌皮下肿瘤生长与肿瘤细胞凋亡和caspase 3活化升高相关[1]。
• 体内研究: 100 mg/kg PND-1186治疗显着降低最终4T1肿瘤重量2倍(n = 8,p <0.05),而30 mg/kg PND-1186略微降低最终肿瘤重量,但与对照组相比没有显着差异(n = 8,p> 0.05)。与载体处理的对照相比,30和100mg/kg施用PND-1186显着增加肿瘤TUNEL染色。由于在PND-1186处理的小鼠的肿瘤中也发现了升高的裂解的半胱天冬酶-3染色[1]。 PND-1186显示多指数衰减,静脉内注射后终末半衰期(t1/2)为1.72小时。 ip和po给药后,PND-1186迅速被吸收,终末半衰期(t1/2)为2.15至2.65小时,生物利用度(％F)为14.8至42.2％。 PND-1186在腹膜内与口服给药后的生物利用度更高[2]。
• 细胞实验: 对于细胞生长分析，将贴壁或悬浮的细胞用PND-1186处理指定的时间，通过有限的胰蛋白酶处理作为单细胞悬浮液收集，用70％乙醇固定，通过离心收集并用PBS洗涤。将细胞沉淀重悬于300μL含有碘化丙啶（PI）（10μg/ mL），不含DNA酶的RNA酶（100μg/ mL）的PBS中，然后在37℃下搅拌孵育1小时。通过流式细胞术分析样品，并通过ModFit LT3.2软件进行细胞周期分析。通过PI染色检测作为细胞凋亡的量度的二倍体DNA含量。对于细胞凋亡分析，用PND-1186处理贴壁或悬浮的细胞并如上收集，染色藻红蛋白（PE） - 缀合的膜联蛋白V结合和7-氨基 - 放线菌素（7-AAD）反应性，并在1小时内通过流式细胞术。象限门基于细胞自发荧光（阴性）星形孢菌素处理（阳性）对照定位。计算细胞凋亡为膜联蛋白V阳性细胞的百分比。在软琼脂测定中，通过目视检查至少200个细胞来定量细胞凋亡，并且定义为膜起泡或细胞收缩的外观。通过免疫印迹法在蛋白质裂解物中出现裂解的半胱天冬酶-3抗体反应性也可检测到细胞凋亡[1]。
• 动物实验: 小鼠[1]使用六至八周大的雌性C57BL6和BALB / c小鼠。对于皮下肿瘤生长，将100μLPBS中的1×106mCherry标记的4T1细胞注射到Balb / C小鼠的后胁腹中。 8天后，将具有等体积肿瘤的小鼠（使用游标卡尺测量并通过长度×宽度2/2确定）分组（每组n = 8）并且将PND-1186溶解在PBS中的聚乙二醇400（PEG400）中（1： 1）每12小时以30mg / kg或100mg / kg皮下注射（100μL）颈部区域。对照动物接受PEG400：PBS注射，并在第13天，使用Olympus OV100活体荧光分子成像系统原位成像肿瘤，切除肿瘤并称重，一半在OCT中冷冻，一半溶解在蛋白质裂解缓冲液中用于FAK磷酸化分析。
• 参考文献:

  [1]. Tanjoni I, et al. PND-1186 FAK inhibitor selectively promotes tumor cell apoptosis in three-dimensional environments. Cancer Biol Ther. 2010 May 15;9(10):764-77.

  [2]. Walsh C, et al. Oral delivery of PND-1186 FAK inhibitor decreases tumor growth and spontaneous breast to lung metastasis in pre-clinical models. Cancer Biol Ther. 2010 May 15;9(10):778-90.