1195765-45-7

• 常用中文名：达拉菲尼
• 常用英文名：Dabrafenib
• CAS号：1195765-45-7
• 分子式：C₂₃H₂₀F₃N₅O₂S₂
• 分子量：519.562
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK) Raf 抑制剂
• 发布时间：2018-08-06 19:33:23
• 更新时间：2024-01-02 18:24:51
• Dabrafenib是ATP竞争型的 Raf 抑制剂,抑制 C-Raf 和 B-RafV600E 的 IC50 分别为 5 nM 和 0.6 nM。

名称

• 中文名: 达帕菲尼
• 英文名: dabrafenib
• 中文别名: 达拉菲尼
• 英文别名: Benzenesulfonamide, N-[3-[5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-2-(1,1-dimethylethyl)-4-thiazolyl]-2-fluorophenyl]-2,6-difluoro-; UNII-QGP4HA4G1B; Tafinlar; Dabrafenib; N-{3-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(1,1-dimethylethyl)thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl}-2,6-difluorobenzenesulfonamide; N-{3-[5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-2-(1,1-dimethylethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl}-2,6-difluorobenzene sulfonamide; N-[3-[5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-2-(1,1-dimethylethyl)-4-thiazolyl]-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzenesulfonamide; N-{3-[5-(2-Amino-4-pyrimidinyl)-2-(2-methyl-2-propanyl)-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl}-2,6-difluorobenzenesulfonamide; Dabrafenib (USAN); Dabrafenib [USAN:INN]; N-[3-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-tert-butyl-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzenesulfonamide; GSK2118436

物化性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 653.7±65.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₃H₂₀F₃N₅O₂S₂
• 分子量: 519.562
• 闪点: 349.2±34.3 °C
• 精确质量: 519.101074
• PSA: 148.21000
• LogP: 3.54
• 蒸汽压: 0.0±2.0 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.626
• 储存条件: -20°C

生物活性

• 描述: Dabrafenib是ATP竞争型的 Raf 抑制剂,抑制 C-Raf 和 B-RafV600E 的 IC50 分别为 5 nM 和 0.6 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> 拉夫
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  BRafV600E:0.6 nM (IC50)

  CRAF:5 nM (IC50)

• 体外研究: 具有0.01μMGSK1120212的Dabrafenib(GSK2118436,1μM)抑制NRAS突变体克隆中超过90％的细胞生长。 GSK2118436足以降低A375中的S6P磷酸化[1]。 Dabrafenib抑制PolyP介导的血管屏障通透性,炎性生物标志物的上调,白细胞的粘附/迁移,核因子-κB,肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6的激活和/或产生[2]。 Dabrafenib通过增强人内皮细胞中细胞粘附分子(CAMs)的表达来抑制HMGB1的释放并下调HMGB1依赖性炎症反应[3]。
• 体内研究: Dabrafenib治疗的雌性大多数是未成熟的生殖道,没有排卵迹象,与年龄匹配的对照组相似;然而,DAB治疗的女性有角化和组织学开放的阴道[5]。
• 细胞实验: 对于较长期的增殖测定，将细胞接种并用含有10％FBS的RMPI-1640中的化合物或化合物组合处理12天。在测定期间，化合物处理至少更换一次。 12天后，用50％乙醇中的0.5％亚甲蓝染色细胞。使用平板扫描仪捕获图像。
• 动物实验: 选择作为测试系统的大鼠幼仔来自26只10周龄，时间配对，无病毒抗体的SD（Crl：CD [SD]）雌性大鼠。观察到交配的雌性从第20天到第23天的自然分娩（完成分娩日的命名为PND 0）。在分娩完成时，在PND 3和6上进行垫料检查，包括性别鉴定，个体幼仔体重和外部形态学检查。根据临床体征和体重选择产妇水坝和它们的窝进行研究，并根据临床观察和PND 3窝平均体重将选定的水坝和它们的窝随机分成研究组。在PND 3或PND上，对四只雄性和五只雌性进行扑杀，只有在必要时才能获得最小的抚育，以获得所需的性别比例，以便尽可能地保持自然窝。记录原始和寄养水坝的养育幼崽。所有幼崽都通过爪子纹身识别。在可能的范围内，非同窝人被分配到子集。将DAB配制成载体悬浮液，0.5％羟丙基甲基纤维素K15M和0.1％（v / v）Tween80的纯化水，并以5ml / kg的剂量体积通过管饲法口服给予幼年雄性和雌性大鼠。每日体重。
• 参考文献:

  [1]. Greger JG, et al. Combinations of BRAF, MEK, and PI3K/mTOR inhibitors overcome acquired resistance to the BRAF inhibitor GSK2118436 dabrafenib, mediated by NRAS or MEK mutations. Mol Cancer Ther, 2012, 11(4), 909-920.

  [2]. Lee S, et al. Anti-inflammatory effects of dabrafenib on polyphosphate-mediated vascular disruption. Chem Biol Interact. 2016 Jul 22.

  [3]. Jung B, et al. Anti-septic effects of dabrafenib on HMGB1-mediated inflammatory responses. BMB Rep. 2016 Apr;49(4):214-9.

  [4]. Alexander M Menzies, et al. Dabrafenib and its potential for the treatment of metastatic melanoma. Drug Des Devel Ther. 2012; 6: 391–405.

  [5]. Posobiec LM, et al. Early Vaginal Opening in Juvenile Female Rats Given BRAF-Inhibitor Dabrafenib Is Not Associated with Early Physiologic Sexual Maturation. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol. 2015 Dec;104(6):244-52.

合成路线

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文献：GLAXOSMITHKLINE LLC; HOOS, Axel; GRESHOCK, Joel Patent: WO2014/66606 A2, 2014 ; Location in patent: Page/Page column 20; 24 ;

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文献：ACS Medicinal Chemistry Letters, , vol. 4, # 3 p. 358 - 362

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文献：WO2011/47238 A1, ;

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