529488-28-6

• 常用中文名：GENZ-644282
• 常用英文名：Genz-644282
• CAS号：529488-28-6
• 分子式：C₂₂H₂₁N₃O₅
• 分子量：407.41900
• 相关类别： 研究领域 癌症
• 发布时间：2016-05-19 14:58:41
• 更新时间：2024-01-04 21:28:17
• Genz-644282 是一种非喜树碱类拓扑异构酶 I (topoisomerase I) 抑制剂,可用于癌症研究。

名称

• 中文名: GENZ-644282
• 英文名: 8,9-dimethoxy-2,3-methylenedioxy-5-[2-(N-methylamino)ethyl]-5H-dibenzo[c,h]1,6-naphthyridin-6-one
• 英文别名: Benzo(C)(1,3)benzodioxolo(5,6-H)(1,6)naphthyridin-13(12H)-one,2,3-dimethoxy-12-(2-(methylamino)ethyl); UNII-717I541I2R; Genz-644282

物化性质

• 分子式: C₂₂H₂₁N₃O₅
• 分子量: 407.41900
• 精确质量: 407.14800
• PSA: 83.84000
• LogP: 3.05910
• 储存条件: 2-8℃

生物活性

• 描述: Genz-644282 是一种非喜树碱类拓扑异构酶 I (topoisomerase I) 抑制剂,可用于癌症研究。
• 相关类别:
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  Topoisomerase I

• 体外研究: Genz-644282是拓扑异构酶I抑制剂。 Genz-644282显示出针对29种人肿瘤细胞系的有效活性,IC50范围为1.8 nM至1.8μM[1]。 Genz-644282抑制PPTP细胞系,IC50为0.2-21.9 nM,平均IC50值为1.2 nM [2]。 Genz-644282有效捕获Top1-DNA共价切割复合物。 Genz-644282(0.1μM)在人结肠癌HCT116细胞和乳腺癌MCF7细胞中诱导γH2AX灶。 Genz-644282对CPT抗性人癌细胞系具有细胞毒性[3]。
• 体内研究: 当对小鼠静脉内施用时,Genz-644282(1-4mg/kg)具有活性。 Genz-644282(2.7mg/kg,iv)在人HCT-116结肠癌异种移植物中引起34天的肿瘤生长延迟(TGD),在人HT-29结肠癌异种移植物和携带NCI-H460人的小鼠中引起27天。非小细胞肺癌。 Genz-644282(2mg/kg,iv)在人HCT-15结肠癌异种移植物中产生33天的TGD,在携带LOX-IMVI黑素瘤的小鼠中产生28天。此外,Genz-644282(1mg/kg,iv)在携带DLD-1人结肠癌异种移植物的小鼠中导致14天的TGD。 Genz-644282(1.7 mg/kg,iv)在携带786-O肿瘤的小鼠中产生23天的TGD,在NCI-H1299人非小细胞肺癌异种移植物中产生33天的TGD [1]。最大耐受剂量(MTD,4mg/kg)的Genz644282导致在6/6可评估的实体瘤模型中维持完全应答(MCR)。 Genz644282(2 mg/kg)在3/3肿瘤模型中诱导CR或MCR,并在17个(41％)模型中的7个中引起客观消退,但1 mg/kg时没有客观反应[2]。
• 细胞实验: 在二至四个独立实验中，将29个已建立的人肿瘤细胞系暴露于Genz-644282的浓度范围。代表一系列组织学和潜在抗性机制的人肿瘤细胞系包括MIA PaCa-2，AsPC-1，BxPC-3，CFPAC-1，Hs766T和Capan-1胰腺癌，MEL624，C32，Hs695T和SK-MEL-3黑素瘤，NCI-H1299，NCI-H292，NCI-H1915和SW900非小细胞肺癌，HCC1395，HCC1937，HCC202，Hs578T，T-47D和ZR-75-1乳腺癌，ACHN，769-P，A- 498，A-704，SW156，Caki-2和TK-10肾癌和OVCAR-4和OVCAR-5卵巢癌。将细胞以4×10 3 /孔接种在96孔组织培养板中的100μLRPMI培养基中，所述培养基补充有5％FBS和12种浓度的Genz-644282，浓度为0.1nM至10μM，每种浓度一式三份进行测试。将板在37℃下在含有5％CO 2的潮湿空气中孵育过夜。将板与Genz-644282在37℃下与湿润空气/ 5％CO 2温育72小时。孵育期后，使用Cell Titer-Glo发光细胞活力测定法读取测试板。使用Synergy HT读板器利用相关的ineticalc软件版本＃3.4测量发光。通过与每个细胞系的未处理对照的发光相比较，将发光数据转化为生长分数，并从图形数据确定IC50和IC90值。每个细胞系在至少两次独立实验中进行测试[1]。
• 动物实验: 将Nu / nu小鼠皮下植入4mm 3肿瘤片段，并在肿瘤达到200mm 3时开始治疗。在注射前新制备化合物，Genz-644282配制成M / 6乳酸盐，D5W中的伊立替康（5％葡萄糖，水溶液），盐水中的吉西他滨和乙醇中的多西紫杉醇，Cremophor EL和盐水。在人HCT-116，HT-29，HCT-15和DLD-1结肠癌和786-O肾细胞癌异种移植物的实验中，将Genz-644282与伊立替康进行比较。每四天通过IV注射以60mg / kg /天施用伊立替康，进行三次注射。将Genz-644282与多西紫杉醇在人CIH460非小细胞肺癌异种移植物中进行比较。多西紫杉醇以隔日静脉注射12,16或20mg / kg /天给药，进行三次注射。将Genz-644282与人LOX-IMVI黑素瘤异种移植物中的达卡巴嗪进行比较。达卡巴嗪以90mg / kg /天的剂量通过IP注射每天一次给药，持续5天。在所有体内实验中，Genz-644282以1,1,17,1.7,2.7或4.1mg / kg /天通过静脉注射，每周3次，每周3次，持续2周[1]。
• 参考文献:

  [1]. Kurtzberg LS, et al. Genz-644282, a novel non-camptothecin topoisomerase I inhibitor for cancer treatment. Clin Cancer Res. 2011 May 1;17(9):2777-87.

  [2]. Houghton PJ, et al. Testing of the topoisomerase 1 inhibitor Genz-644282 by the pediatric preclinical testing program. Pediatr Blood Cancer. 2012 Feb;58(2):200-9.

  [3]. Sooryakumar D, et al. Molecular and cellular pharmacology of the novel noncamptothecin topoisomerase I inhibitor Genz-644282. Mol Cancer Ther. 2011 Aug;10(8):1490-9.

合成路线

847573-86-8 ~92% 529488-28-6

文献：Ruchelman, Alexander L.; Houghton, Peter J.; Zhou, Nai; Liu, Angela; Liu, Leroy F.; LaVoie, Edmond J. Journal of Medicinal Chemistry, 2005 , vol. 48, # 3 p. 792 - 804

61203-48-3 ~% 529488-28-6

文献：Ruchelman, Alexander L.; Houghton, Peter J.; Zhou, Nai; Liu, Angela; Liu, Leroy F.; LaVoie, Edmond J. Journal of Medicinal Chemistry, 2005 , vol. 48, # 3 p. 792 - 804

28657-75-2 ~% 529488-28-6

文献：Ruchelman, Alexander L.; Houghton, Peter J.; Zhou, Nai; Liu, Angela; Liu, Leroy F.; LaVoie, Edmond J. Journal of Medicinal Chemistry, 2005 , vol. 48, # 3 p. 792 - 804

113258-92-7 ~% 529488-28-6

文献：Ruchelman, Alexander L.; Houghton, Peter J.; Zhou, Nai; Liu, Angela; Liu, Leroy F.; LaVoie, Edmond J. Journal of Medicinal Chemistry, 2005 , vol. 48, # 3 p. 792 - 804

59134-89-3 ~% 529488-28-6

文献：Ruchelman, Alexander L.; Houghton, Peter J.; Zhou, Nai; Liu, Angela; Liu, Leroy F.; LaVoie, Edmond J. Journal of Medicinal Chemistry, 2005 , vol. 48, # 3 p. 792 - 804

154504-43-5 ~% 529488-28-6

文献：Ruchelman, Alexander L.; Houghton, Peter J.; Zhou, Nai; Liu, Angela; Liu, Leroy F.; LaVoie, Edmond J. Journal of Medicinal Chemistry, 2005 , vol. 48, # 3 p. 792 - 804

847573-69-7 ~% 529488-28-6

文献：Ruchelman, Alexander L.; Houghton, Peter J.; Zhou, Nai; Liu, Angela; Liu, Leroy F.; LaVoie, Edmond J. Journal of Medicinal Chemistry, 2005 , vol. 48, # 3 p. 792 - 804

847573-78-8 ~% 529488-28-6

文献：Ruchelman, Alexander L.; Houghton, Peter J.; Zhou, Nai; Liu, Angela; Liu, Leroy F.; LaVoie, Edmond J. Journal of Medicinal Chemistry, 2005 , vol. 48, # 3 p. 792 - 804

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