87638-04-8

• 常用中文名：卡芦莫南
• 常用英文名：(Z)-Carumonam
• CAS号：87638-04-8
• 分子式：C₁₂H₁₄N₆O₁₀S₂
• 分子量：466.404
• 相关类别： 原料药 抗生素类药物 β-内酰胺酶抑制剂
• 发布时间：2018-08-28 18:10:07
• 更新时间：2024-01-02 19:50:22
• 单环β-内酰胺类抗生素。抗菌谱和氨典南相似，对革兰阴性菌有较高的抑菌活性，抗绿脓杆菌的作用较氨典南和头孢他定稍差但比其它抗生素为好，对肺炎杆菌有高效，对庆大霉素和第三、四代头孢菌素耐药的细菌也有效。对各种细菌产生的伊内酰胺酶非常稳定，对染色体或质粒介导的β-内酰胺酶稳定。用于敏感菌所引起的败血症、慢性呼吸道感染、胆管炎，腹膜炎、慢性支气管炎、膀胱炎等。 
   
  

名称

• 中文名: 卡芦莫南
• 英文名: carumonam
• 中文别名: [2S-[2Α,3Α(Z)]]-[[[2-[[2-(氨基羰氧甲基)-4-氧代-1-磺基-3-吖丁啶基]氨基]-1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-氧代亚乙基]氨基]氧]乙酸; 卡卢莫南
• 英文别名: Ro 17-2301/006; (3S,4S)-cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-carboxymethoxyiminoacetamido]-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidinone-1-sulfonic Acid; (Z)-[[[(2-Amino-4-thiazolyl)[[(2S,3S)-2-(hydroxymethyl)-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl]carbamoyl]methylene]-amino]oxy]acetic Acid Carbamate (Ester); Acetic acid, 2-[[[(1Z)-2-[[(2S,3S)-2-[[(aminocarbonyl)oxy]methyl]-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl]amino]-1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-oxoethylidene]amino]oxy]-; Carumonam; CRMN; Carumonamum; [2S-[2a,3a(Z)]]-[[[2-[[2-[[(Aminocarbonyl)oxy]methyl]-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl]amino]-1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-oxoethylidene]amino]oxy]aceticAcid; ({[(1Z)-1-(2-Amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-({(2S,3S)-2-[(carbamoyloxy)methyl]-4-oxo-1-sulfoazetidin-3-yl}amino)-2-oxoethylidene]amino}oxy)acetic acid; AMA 1080; ({(Z)-[1-(2-Amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-({(2S,3S)-2-[(carbamoyloxy)methyl]-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl}amino)-2-oxoethylidene]amino}oxy)acetic acid; Carumonam (INN); (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(carboxymethoxy)imino]acetamido]-4-carbamoyloxymethyl-2-oxo-1-azetidinesulphonic acid; 2-[(Z)-[1-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[[(2S,3S)-2-(carbamoyloxymethyl)-4-oxo-1-sulfoazetidin-3-yl]amino]-2-oxoethylidene]amino]oxyacetic acid; Acetic acid, (((Z)-(2-(((2S,3S)-2-(((aminocarbonyl)oxy)methyl)-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl)amino)-1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-oxoethylidene)amino)oxy)-; Amasulin

物化性质

• 密度: 2.1±0.1 g/cm3
• 分子式: C₁₂H₁₄N₆O₁₀S₂
• 分子量: 466.404
• 精确质量: 466.021271
• PSA: 290.52000
• LogP: -2.26
• 折射率: 1.820
• 分子结构:

  1、 摩尔折射率：96.70

  2、 摩尔体积（cm³/mol）：229.9

  3、 等张比容（90.2K）：737.6

  4、 表面张力（dyne/cm）：105.8

  5、 极化率（10-24cm3）：38.33

• 计算化学:

  1.疏水参数计算参考值（XlogP）:-1.4

  2.氢键供体数量:5

  3.氢键受体数量:14

  4.可旋转化学键数量:10

  5.互变异构体数量:28

  6.拓扑分子极性表面积291

  7.重原子数量:30

  8.表面电荷:0

  9.复杂度:858

  10.同位素原子数量:0

  11.确定原子立构中心数量:2

  12.不确定原子立构中心数量:0

  13.确定化学键立构中心数量:1

  14.不确定化学键立构中心数量:0

  15.共价键单元数量:1

• 更多:

  无色粉末。[α]_D²⁶-45°(C=1，二甲亚砜)

生物活性

• 描述: 卡鲁南(AMA-1080；Ro 17-2301)是一种磺化单环β-内酰胺类抗生素,靶向青霉素结合蛋白(PBP)。Carumonam对肠杆菌科、铜绿假单胞菌和流感嗜血杆菌具有高度活性,而对肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌具有微弱甚至不活性的抑制作用。卡鲁南对β-内酰胺酶介导的水解具有抗性[1]。
• 相关类别:
  研究领域 >> 感染
  信号通路 >> 抗感染 >> 细菌
• 靶点:

  Penicillin-binding protein, PBP[1]

• 体外研究: 卡鲁南对肠杆菌科分离株的 微型计算机90为 0.013-25μ对铜绿假单胞菌的 微型计算机90为 12.5μg/mL[1]卡鲁南(0-400μg/mL)对肠杆菌科和铜绿假单胞菌的 PBP-3型有高亲和力,国际50与对应的 麦克风值相同或更小[1]。
• 体内研究: 卡鲁南(20mg/kg；皮下注射或肌肉注射; 单剂量) 在小鼠、大鼠、兔子、狗和食蟹猴体内的药代动力学特征显示,它容易被吸收,在血浆、肾脏、肝脏和肺部的分布浓度高[2]。 动物: 5.周龄雄性 等级：ICR小鼠 (20-25克),7周龄雄性 Jcl：标准差大鼠 (210-250克)雄性新西兰大白兔 (2.5-3.5千克)雌雄比格犬 (10-15千克)雌性食蟹猴 (2.8-3.7千克)在使用抗生素之前,它们被剥夺饲料 16至 18小时；水被随意给予[2]。 药代动力学分析[2] 动物剂量(mg/kg)途径Tmax(h)Cmax(μg/mL)AUC(μg·h/mL)t1/2(h)CLp(mL/min/kg)小鼠2 mg/mL,0.1 mL/10 g皮下注射0.12 40.7 20.0 0.24 16.7大鼠10 mg/mL,0.2 mL/100 g i.m.0.18 37.9 23.9 0.28 14.0兔子40 mg/mL,0.5 mL/kg i.m.0.36 44.9 66.6 0.73 5.0狗100 mg/mL,0.2mL/kg i.m.0.36 36.3 61.1 1.10 5.5猴子20 mg/mL/kg i.m.0.29 67.9 80.4 0.89 4.5这是一个很好的例子
• 参考文献:

  [1]. Imada A, et al. In vitro and in vivo antibacterial activities of carumonam (AMA-1080), a new N-sulfonated monocyclic beta-lactam antibiotic. Antimicrob Agents Chemother. 1985 May;27(5):821-7.

  [2]. Kita Y, et al. Comparative pharmacokinetics of carumonam and aztreonam in mice, rats, rabbits, dogs, and cynomolgus monkeys. Antimicrob Agents Chemother. 1986 Jan;29(1):127-34.

合成路线

88852-06-6 ~% 87638-04-8

文献：Chemical and Pharmaceutical Bulletin, , vol. 33, # 9 p. 3798 - 3810

制备

　　方法1：消旋化合物(I)(50.2g，171mmo1)和二(对甲苯酰基)-D-酒石酸(34.5g，86.lmmo1)溶于128ml热乙腈。过滤，滤液于室温下放置过夜。过滤收集析出的结晶，用冷乙腈洗，并用乙腈重结晶，得光学活性的化合物(3S，4S -I)和酒石酸所成的盐(1：1)，为无色结晶，40.6g，收率70%，熔点166～169℃，[α] D²⁶+70.1°(C=0.9，甲醇)。将该盐(17.8g，26.2mmo1)悬浮于100ml水和200ml四氢呋喃的混合液中，在冰浴冷却葙搅拌下，加入碳酸氢钠(6．6g，78.6mmo1)和氯甲酸苄酯(5.4g，3l.6mmo1)。在冰浴冷却下搅拌lh，再在室温下搅拌1h。反应液减压浓缩后，再用200ml水和400ml乙酸乙酯稀释。分出有机层，水层用200ml乙酸乙酯提取。提取液和有机层合并，依次用5%碳酸氢钠水溶液、盐水、lmol/L盐酸和盐水洗，干燥。蒸发至干，固体剩余物用乙醚洗后，再用乙酸乙酯-己烷(1：1)重结晶。得无色结晶的化合物(II)，收率47%，熔点120～121℃，[α]D²³+24.7°(C=1，氯仿)。
　　化合物(II)(12.0g，30rnmo1)溶于500ml四氢呋喃，在冰浴冷却和搅拌下，加入硼氢化钠(2.65g，70mmo1)在250m1水的溶液。加毕，在室温下搅拌5h。减压蒸出四氢呋喃，浓缩液用水稀释。过滤收集产生的沉淀，水洗，乙酸乙酯重结晶。得化合物(Ⅲ)，收率76%，熔点137～138℃，[α]D²³+40.1。(C=1，甲醇)。
　　化合物(Ⅲ)(400mg，1mmo1)溶于8ml二氯甲烷，在冰浴冷却和搅拌下，加入氯磺酰基异氰酸酯(0.09ml，1mmo1)，搅拌30min。再加入0.09ml氯磺酰基异氰酸酯，再搅拌10min。加入280mg亚硫酸钠在6ml水的溶液，在室温下搅拌1h。加入二氯甲烷稀释，分出有机层，用盐水洗，干燥。减压浓缩，剩余物用乙醚浸渍，过滤收集结晶。得化合物(Ⅳ)，直接用于下步反应。将化合物(Ⅳ) (1.0mmo1)、过二硫酸钾(1.4～4.0mmo1)和磷酸一氢钾(1.3～2.0mmo1)加入乙腈和水(2：1，30m1)的混合液中，在油浴(80～95℃)加热搅拌1～3h。减压蒸出乙腈，浓缩液用乙酸乙酯提取。提取液依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗，干燥。减压浓缩，剩余物柱层析或重结晶提纯。得无色针状结晶的化合物(V)，收率74%，熔点19l～192℃，[α]D²³+60.6°(C=1，甲醇)。
　　化合物(V)(293mg，1mmo1)溶于10ml二氧六烷，在搅拌下加入三氧化硫-吡啶复合物(477mg，3mmo1)，在室温下搅拌14h。蒸出溶剂，加入20ml水和20ml[Dowex 50W(Na⁺型)，在室温下搅拌1h。过滤除去树脂，滤液减压浓缩。浓缩液用20ml Amberlite XAD-2层析，用配比缓慢变化乙醇水溶液(1%～10%)洗脱。洗脱液冻干后，得270mg无色粉末状的化合物(Ⅵ)，收率64%，[α]D²³+29.4°(C=0.7，水)。
化合物(Ⅵ)(422mg，1mmo1)和422mg 10%钯-炭催化剂悬浮于10ml水和10ml四氢呋喃中，在室温下常压氢化1h。滤去催化剂，滤液用冰浴冷却，在搅拌下加入碳酸氢钠(202mg，2.4mmo1)和2-(2-氯乙酰氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-(4-硝基苄氧羰基甲氧基亚氨基)乙酰氯盐酸盐(614mg，1.2mmo1)，搅拌30min。用1mol/L盐酸调Ph值至5。减压浓缩至约30ml，再加入10ml四氢呋喃稀释，然后加入194mg N-甲基二硫代氨基甲酸钠，在室温下搅拌1h。再加入194mg N-甲基二硫代氨基甲酸钠，在室温下再搅拌1h。蒸出四氢呋喃，剩余溶液用乙醚洗后，减压浓缩。剩余物用200m1．Amberlite XAD-2层析，用配比逐渐变化的乙醇水溶液(0～20%)洗脱。洗脱液冻干，得500mg淡黄色粉末状的化合物(Ⅶ)，收率76%，[α]D²⁶+10.1°(C=1，水)。
　　化合物(Ⅶ)(500mg，0.75mmo1)、碳酸氢钠(71.4mg)和10%钯-炭催化剂(300mg)悬浮于20ml水和21ml四氢呋喃的混合液中，在室温下常压氢化1.5h。滤去催化剂，滤液减压浓缩后，用3mol/L盐酸(0.83m1)处理。然后用140ml Amberlite XAD-2层析，用配比逐渐变化的乙醇水溶液(0～5%)洗脱。洗脱液冻干后，得无色粉末。将该粉末悬浮于4.5ml水，在5℃下放置过夜。过滤收集结晶，冷水洗，得280mg无色结晶的卡芦莫南，收率75%，[α]D²⁶⁴-46.3°(C=1，二甲亚砜)。