1009119-64-5

• 常用中文名：达卡他韦
• 常用英文名：Daclatasvir (BMS-790052)
• CAS号：1009119-64-5
• 分子式：C₄₀H₅₀N₈O₆
• 分子量：738.875
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 蛋白酶体(Proteases) HCV Protease 抑制剂
• 发布时间：2018-09-03 18:49:32
• 更新时间：2024-01-02 12:18:05
• Daclatasvir 是一种有效的 HCV NS5A 抑制剂，作用于基因型 1a 和 1b 复制子，平均 EC₅₀ 为 50 和 9 pM。

名称

• 中文名: 达卡他韦
• 英文名: daclatasvir
• 中文别名: N,N'-[[1,1'-联苯]-4,4'-二基双[1H-咪唑-5,2-二基-(2S)-2,1-吡咯烷二基 [(1S)-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-2,1-乙烷二基]]]双氨基甲酸 C,C'-二甲酯; 达拉他韦
• 英文别名: Daclatasvir; Methyl [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4'-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(methoxycarbonyl)amino]-3-methylbutanoyl}-2-pyrrolidinyl]-1H-imidazol-4-yl}-4-biphenylyl)-1H-imidazol-2-yl]-1-pyrrolidinyl}-3-methyl-1-oxo-2-butanyl]carbamate; UNII-LI2427F9CI; Carbamic acid, N,​N'-​[[1,​1'-​biphenyl]​-​4,​4'-​diylbis[1H-​imidazole-​5,​2-​diyl-​(2S)​-​2,​1-​pyrrolidinediyl[(1S)​-​1-​(1-​methylethyl)​-​2-​oxo-​2,​1-​ethanediyl]​]​]​bis-​, C,​C'-​dimethyl ester; EBP 883; BMS-790052; N,N'-[[1,1'-Biphenyl]-4,4'-diylbis[1H-imidazole-5,2-diyl-(2S)-2,1-pyrrolidinediyl[(1S)-1-(1-methylethyl)-2-oxo-2,1-ethanediyl]]]biscarbamic acid C,C'-dimethyl ester; Carbamic acid, N,N'-[[1,1'-biphenyl]-4,4'-diylbis[1H-imidazole-5,2-diyl(2S)-2,1-pyrrolidinediyl[(1S)-1-(1-methylethyl)-2-oxo-2,1-ethanediyl]]]bis-, dimethyl ester; dimethyl (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(biphenyl-4,4'-diyl)bis(1H-imidazole-4,2-diyl))bis(pyrrolidine-2,1-diyl))bis(3-methyl-1-oxobutane-2,1-diyl)dicarbamate; BMS790052

物化性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 1071.2±65.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₄₀H₅₀N₈O₆
• 分子量: 738.875
• 闪点: 601.7±34.3 °C
• 精确质量: 738.385315
• PSA: 174.64000
• LogP: 5.44
• 外观性状: 白色到灰白色 或 浅黄色 粉末
• 蒸汽压: 0.0±0.3 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.595
• 储存条件: 室温，干燥，密封

生物活性

• 描述: Daclatasvir 是一种有效的 HCV NS5A 抑制剂,作用于基因型 1a 和 1b 复制子,平均 EC50 为 50 和 9 pM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> HCV蛋白酶
  信号通路 >> 抗感染 >> HCV
  研究领域 >> 感染
• 靶点:

  EC50: 9±4 pM (HCV replicon genotype 1b, in Con1 cells), 50 ± 13 pM (HCV replicon genotype 1a, in H77 cells)[1]

• 体外研究: Daclatasvir(BMS-790052)是HCV NS5A蛋白的小分子抑制剂,其对细胞培养物中表达广泛HCV基因型和JFH-1基因型2a感染性病毒的复制子表现出皮摩尔半最大有效浓度(EC50)。 Daclatasvir是JFH-1基因型2a感染性病毒的有效抑制剂,其在细胞培养物中复制(EC50 = 28pM),该测定被认为是更具生物学相关性的体外细胞培养系统。此外,Daclatasvir在Huh-7,HeLa和HEK293T细胞中显示出相似的效力,证明Daclatasvir抑制的NS5A的功能在不同的细胞环境中是高度保守的[1]。
• 体内研究: 在随机,双盲,安慰剂对照,单次递增剂量研究中,Daclatasvir(BMS-790052)以6个剂量水平给予健康的非HCV感染受试者,口服范围为1至200mg,口服解。达卡他韦是安全的,耐受性高达200毫克,没有临床相关的不良反应。口服给药后,Daclatasvir很容易被吸收,剂量比例暴露超过研究的剂量范围,并且所有受试者的药物浓度都高于基因型1a和1b的蛋白结合调整的EC90,如在复制子测定中所测量的,和超过24小时后。 (蛋白质结合调整的EC90数据来源于人类血清添加对复制子中抗病毒活性的影响分析。在40％人血清存在下,达卡他韦的EC90为383 pM(0.28 ng/mL)对于基因型1a复制子和49 pM(0.04 ng/mL)的基因型1b复制子)[1]。每组中发生持续性HCV感染的小鼠分为两个治疗组。一组接受4周的Asunaprevir/Daclatasvir治疗,另一组接受4周的Ledipasvir/GS-558093治疗。 Asunaprevir/Daclatasvir治疗和Ledipasvir/GS-558093治疗迅速将血清HCV RNA水平降至灵敏度以下,除了Ledipasvir/GS-558093组中的两只小鼠外,在治疗结束后未检测到它们[2]。
• 细胞实验: 将HCV基因型1a和1b复制子细胞维持在含有Daclatasvir的培养基中，其浓度比EC50和0.5mg / mL G418高5至20倍。用DMSO类似处理的复制子细胞作为对照。在大约4-5周后，当细胞生长与DMSO处理的对照细胞相似时，扩展选择的细胞用于抗性测试并通过PCR用逆转录分析[1]。
• 动物实验: 小鼠[2]人源化肝脏嵌合小鼠，其肝脏嵌合率估计超过40％，静脉内注射100μLHCV阳性人血清样品。接种后，每1-4周从颈外静脉采集血液。通过COBAS TaqMan HCV测试在100倍稀释的血清中测量HCV RNA水平，测量范围较低，为3.2log IU / mL血清。在血清HCV RNA水平达到平台水平后，小鼠每天口服一次，持续4周，其中一种：40mg / kg的Asunaprevir加30mg / kg达卡他韦，15mg / kg的Ledipasvir加50mg / kg GS-558093和50mg / kg GS-558093加400mg / kg Telaprevir。
• 参考文献:

  [1]. Gao M, et al. Chemical genetics strategy identifies an HCV NS5A inhibitor with a potent clinical effect. Nature. 2010 May 6;465(7294):96-100.

  [2]. Kai Y, et al. Emergence of hepatitis C virus NS5A L31V plus Y93H variant upon treatment failure of daclatasvir and asunaprevir is relatively resistant to ledipasvir and NS5B polymerase nucleotide inhibitor GS-558093 in human hepatocyte chimeric mice. J Ga

  [3]. Zhang X, et al. Discovery and evolution of aloperine derivatives as a new family of HCV inhibitors with novel mechanism. Eur J Med Chem. 2018 Jan 1;143:1053-1065.

安全

• 危害码 (欧洲): Xi
• 安全声明 (欧洲): 24/25