857876-30-3

• 常用中文名：二磷酸莫替沙尼
• 常用英文名：Motesanib Diphosphate (AMG-706)
• CAS号：857876-30-3
• 分子式：C₂₂H₂₉N₅O₉P₂
• 分子量：569.441
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 蛋白酪氨酸激酶
• 发布时间：2018-08-25 17:46:20
• 更新时间：2024-01-04 12:54:47
• Motesanib Diphosphate是一种有效的 VEGFR1/2/3 的 ATP 竞争性抑制剂,IC50 值为 2 nM/3 nM/6 nM,与对Kit的选择性相似,是 PDGFR 和 Ret的 10 倍多。

名称

• 中文名: 二磷酸莫替沙尼
• 英文名: N-(3,3-dimethyl-1,2-dihydroindol-6-yl)-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide,phosphoric acid
• 英文别名: AMG-706. Motesanib Diphosphate; Motesanib Diphosphate (AMG-706); S1032_Selleck; N-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-2-[(4-pyridinylmethyl)amino]nicotinamide phosphate (1:2); AMG-706; Motesanib Diphosphate; Motesanib diphosphate (USAN); Motesanib (Diphosphate); 3-Pyridinecarboxamide, N-(2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1H-indol-6-yl)-2-[(4-pyridinylmethyl)amino]-, phosphate (1:2); UNII-T6Q3060U91

物化性质

• 沸点: 858.7ºC at 760 mmHg
• 分子式: C₂₂H₂₉N₅O₉P₂
• 分子量: 569.441
• 闪点: 473.1ºC
• 精确质量: 569.144043
• PSA: 257.57000
• LogP: 2.78190
• 储存条件: -20°C

生物活性

• 描述: Motesanib Diphosphate是一种有效的 VEGFR1/2/3 的 ATP 竞争性抑制剂,IC50 值为 2 nM/3 nM/6 nM,与对Kit的选择性相似,是 PDGFR 和 Ret的 10 倍多。
• 相关类别:
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Kit
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  VEGFR1:2 nM (IC50)

  VEGFR2:3 nM (IC50)

  VEGFR3:6 nM (IC50)

• 体外研究: Motesanib对人VEGFR家族具有广泛的活性,对EGFR,Src和p38激酶的选择性超过1000倍。 Motesanib显着抑制VEGF诱导的HUVEC细胞增殖,IC50为10 nM,而对bFGF诱导的增殖几乎没有影响,IC50> 3,000 nM。 Motesanib还有效抑制PDGF诱导的增殖和SCF诱导的c-kit磷酸化,IC50分别为207 nM和37 nM,但对EGF诱导的EGFR磷酸化和A431细胞的细胞活力无效[1]。尽管对单独的HUVEC细胞生长几乎没有显示出抗增殖活性,但Motesanib治疗使细胞对分次辐射显着敏感[2]。
• 体内研究: 莫特塞尼(100mg/kg)以时间依赖性方式显着抑制VEGF诱导的血管通透性。每天两次口服莫特沙尼或每天一次有效地以剂量依赖性方式使用大鼠角膜模型抑制VEGF诱导的血管生成,ED50分别为2.1mg/kg和4.9mg/kg。通过选择性靶向肿瘤细胞中的新血管形成,Motesanib诱导已建立的A431异种移植物的剂量依赖性肿瘤消退[1]。 Motesanib联合放射线在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)异种移植模型中显示出显着的抗肿瘤活性[2]。莫特沙尼治疗还诱导MCF-7,MDA-MB-231或Cal-51异种移植物的肿瘤生长和血管密度的显着剂量依赖性降低,当与多西紫杉醇或他莫昔芬组合时,其可显着增强[3]。
• 激酶实验: 使用均相时间分辨荧光（HTRF）测定法为每种酶建立最佳酶，ATP和底物（胃泌素肽）浓度。使用每种酶的ATP浓度为三分之二Km，对每种酶以10点剂量 - 反应曲线测试Motesanib。大多数测定由与激酶反应缓冲液[20mM Tris-HCl（pH 7.5），10mM MgCl 2,5mM MnCl 2,100mM NaCl，1.5mM EGTA]混合的酶组成。在每次测定之前加入终浓度为1mM DTT，0.2mM NaVO 4和20μg/ mL BSA。对于所有测定，在HTRF反应之前立即加入5.75mg / mL链霉抗生物素蛋白 - 别藻蓝蛋白和0.1125nM Eu-PT66。将板在室温下孵育30分钟并在Discovery仪器上读数。使用Levenberg-Marquardt算法将IC 50值计算为四参数逻辑方程。
• 细胞实验: 用不同浓度的莫特塞尼预孵育细胞2小时，并用50ng / mL VEGF或20ng / mL bFGF再暴露72小时。用DPBS洗涤细胞两次，并将板在-70℃下冷冻24小时。通过添加CyQuant染料评估增殖，并在Victor 1420工作站上读取平板。使用Levenberg-Marquardt算法将IC 50数据计算为四参数逻辑方程。
• 动物实验: 将A431细胞在含有10％FBS和青霉素/链霉素/谷氨酰胺的DMEM（低葡萄糖）中培养。通过胰蛋白酶消化收获细胞，洗涤，并在无血清培养基中调节至5×107 / mL的浓度。用左侧胁腹中的1×10 7个细胞在0.2mL中攻击动物皮下。此后大约10天，基于初始肿瘤体积测量对小鼠进行随机化，并用载体（Ora-Plus）或Motesanib处理。每周两次和/或在处死当天记录肿瘤体积和体重。用Pro-Max电子数字卡尺测量肿瘤体积，并使用公式长度（mm）×宽度（mm）×高度（mm）计算并以mm 3表示。数据表示为平均值±SE。重复测量ANOVA，然后使用Scheffe事后检验进行多重比较，用于评估观察到的差异的统计学显着性[1]。
• 参考文献:

  [1]. Polverino A, et al. AMG 706, an oral, multikinase inhibitor that selectively targets vascular endothelial growth factor, platelet-derived growth factor, and kit receptors, potently inhibits angiogenesis and induces regression in tumor xenografts. Cancer Res. 2006 Sep 1;66(17):8715-21.

  [2]. Kruser TJ, et al. Augmentation of radiation response by motesanib, a multikinase inhibitor that targets vascular endothelial growth factor receptors. Clin Cancer Res, 2010, 16(14), 3639-3647.

  [3]. Coxon A, et al. Broad antitumor activity in breast cancer xenografts by motesanib, a highly selective, oral inhibitor of vascular endothelial growth factor, platelet-derived growth factor, and Kit receptors. Clin Cancer Res, 2009, 15(1), 110-118.