1187431-43-1

• 常用中文名：曲美替尼二甲基亚砜
• 常用英文名：Trametinib (DMSO solvate)
• CAS号：1187431-43-1
• 分子式：C₂₈H₂₉FIN₅O₅S
• 分子量：693.528
• 相关类别： 医药中间体 原料药中间体
• 发布时间：2018-09-12 17:40:38
• 更新时间：2024-01-04 20:08:47
• Trametinib DMSO solvate 是一种有效的 MEK 抑制剂,特异性抑制 MEK1/2,IC50 约为 2 nM。

名称

• 中文名: 曲美替尼
• 英文名: trametinib dimethyl sulfoxide
• 中文别名: 曲美替尼二甲基亚砜
• 英文别名: Trametinib DMSO; Mekinist; trametinib dimethyl sulfoxide; Acetamide, N-[3-[3-cyclopropyl-5-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-3,4,6,7-tetrahydro-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxopyrido[4,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]phenyl]-, compd. with 1,1'-sulfinylbis[methane] (1:1); Trametinib DMSO solvate; N-(3-{3-Cyclopropyl-5-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl}phenyl)acetamide - (methylsulfinyl)methane (1:1); UNII-BSB9VJ5TUT; GSK1120212B; N-[3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxopyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]acetamide,methylsulfinylmethane; Trametinib (DMSO solvate)

物化性质

• 分子式: C₂₈H₂₉FIN₅O₅S
• 分子量: 693.528
• 精确质量: 693.091797
• PSA: 146.90000
• LogP: 5.52300
• 储存条件: 2-8℃

生物活性

• 描述: Trametinib DMSO solvate 是一种有效的 MEK 抑制剂,特异性抑制 MEK1/2,IC50 约为 2 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> MEK
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  MEK1:2 nM (IC50)

  MEK2:2 nM (IC50)

• 体外研究: 在BRAF突变体SK-MEL-28细胞和KRAS突变体HCT116细胞中,Trametinib(GSK1120212)DMSO溶剂化物引起ERK1/2磷酸化的剂量依赖性抑制以及剂量依赖性生长抑制。在SK-MEL-28和HCT116细胞中,Trametinib DMSO溶剂化物以几乎相同的浓度(分别为0.8和1.8nM)抑制50％p-ERK1/2。然而,当曲线的斜率反映时,在SK-MEL-28细胞中,Trametinib DMSO溶剂化物在较低浓度(3.4nM)下比在HCT116(33.3nM)中抑制90％p-ERK1/2。此外,在两种细胞系中,50％的生长抑制仅在Trametinib DMSO溶剂化物浓度下实现,其产生接近完全的ERK1/2抑制(分别为85％和90％)[2]。
• 体内研究: Trametinib(GSK1120212)DMSO溶剂化物在A549(KRAS突变细胞系)异种移植模型中体内评估,每天口服给药21天(qd×21)。在该研究中,观察到接近完全肿瘤生长抑制在5.0和2.5mg/kg [分别为92和87％肿瘤生长抑制(TGI)]和在0.5和0.1mg/kg(62和58％TGI)的较小程度。 )。尽管在该研究中5mg/kg是最大耐受剂量(MTD),但通常观察到的MTD为3mg/kg。对于其他几种KRAS和BRAF突变肿瘤模型,已经类似地报道了使用Trametinib DMSO溶剂化物治疗的剂量依赖性抗肿瘤活性[2]。
• 细胞实验: 将SK-MEL-28和HCT116细胞系在培养基中以每孔5000个细胞接种在一式三份96孔微量滴定板中。第二天加入溶于DMSO或阴性对照（0.1％DMSO）的托美替尼，用50μLCellTiter-Glo收集一个平板，进行0（T = 0）测量。通常将剩余的复制细胞板孵育72小时。然后用50μLCellTiter-Glo裂解细胞，并在Wallac EnVision 2100平板读数器上读取化学发光信号。为了测量细胞ERK1 / 2磷酸化，将细胞接种并用Trametinib处理，并在补充有磷酸酶和蛋白酶抑制剂的Tris裂解缓冲液中72小时后裂解。用磷酸-ERK1 / 2ELISA分析所有样品。在MSD.SI6000上读取板并使用XLfit曲线拟合工具分析曲线。为了比较生长测定曲线和pERK1 / 2测定曲线，减去背景数据并将其标准化为载体治疗对照[2]。
• 动物实验: 从组织培养中生长的细胞建立小鼠[2] A549（人非小细胞肺癌）模型，并使用胰蛋白酶消化物无菌收获。雌性无胸腺小鼠（菌株nu / nu）皮下注射50％martigel中的5×106和107个细胞。在使用前允许肿瘤建立一至四周。曲美替尼以0.2mL / 20g重量的指定剂量口服给药。使用Vernier卡尺每周测量肿瘤两次。抗肿瘤活性定义为肿瘤生长抑制，表示在载体肿瘤超过1000mm 3的体积时，治疗肿瘤和对照肿瘤之间肿瘤生长的％体积差异。
• 参考文献:

  [1]. Yamaguchi T, et al. Suppressive effect of an orally active MEK1/2 inhibitor in two different animal models for rheumatoid arthritis: a comparison with leflunomide. Inflamm Res, 2012, 61(5), 445-454.

  [2]. Abe H, et al. Discovery of a Highly Potent and Selective MEK Inhibitor: GSK1120212 (JTP-74057 DMSO Solvate). ACS Med Chem Lett. 2011 Feb 28;2(4):320-4.