| 描述 |
Fasiglifam (TAK-875) 是一种有效的,可口服的,具有选择性的 GPR40 激动剂,EC50 值为 72 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
EC50: 72 nM (GPR40)
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| 体外研究 |
Fasiglifam(TAK-875)(0.01-10μM)在CHO-hGPR40中产生细胞内IP产生的浓度依赖性增加,EC50为0.072μM。 Fasiglifam(TAK-875)(0.1-10μM)剂量依赖性地增加CHO细胞中的细胞内IP产生[1]。 Fasiglifam(TAK-875)(3-30μM)浓度依赖性地增加[Ca2 +] i。在10mM葡萄糖存在下,TAK-875(0.001-10μM)剂量依赖性地刺激INS-1 833/15细胞的胰岛素分泌[2]。
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| 体内研究 |
Fasiglifam(TAK-875)(10mg/kg,口服)增加ZDF大鼠的血浆胰岛素水平。 Fasiglifam(TAK-875)(30 mg/kg,po)可改善空腹高血糖症,而不会影响空腹血糖正常。与糖尿病大鼠中改善葡萄糖耐量的剂量相比,30mg/kg的Fasiglifam(TAK-875),其剂量高3至10倍,并不改变具有正常葡萄糖体内平衡的SD大鼠的空腹葡萄糖水平。同样,Fasiglifam(TAK-875)不会显着改变正常空腹血糖水平的SD大鼠的胰岛素分泌[1]。
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| 细胞实验 |
将INS-1 832/13细胞悬浮于RPMI培养基中，以2×10 4个细胞/孔的密度接种于96孔板中。 1％BSA和0.1％DMSO单独（对照），棕榈酸（10,100和1000μM），油酸（10,100和1000μM），或Fasiglifam（TAK-875：1,10和100μM） ）添加到板中。培养72小时后，弃去培养基，并将细胞与含有1mM葡萄糖和0.2％BSA的KRBH在37℃预温育2小时。弃去预温育缓冲液后，加入含有1或20mM葡萄糖和0.2％BSA的KRBH，并将板进一步温育2小时。如上所述测量上清液中的胰岛素浓度。为了测量细胞内胰岛素含量，将INS-1 832/13细胞暴露于单独的1％BSA和0.1％DMSO（对照），棕榈酸（1000μM），油酸（1000μM）或Fasiglifam（TAK-875）（ 100μM含1％BSA和0.1％DMSO。温育后，用磷酸盐缓冲盐水洗涤细胞一次，向每个孔中加入酸 - 乙醇溶液，然后在冰上超声处理。通过在-30℃温育过夜提取细胞内胰岛素，然后通过在4℃以12,000rpm×5分钟离心分离上清液。
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| 动物实验 |
在18周龄时，将N-STZ-1.5大鼠禁食过夜并口服给予载体（0.5％甲基纤维素）或Fasiglifam（TAK-8751,3和10mg / kg）。 60分钟后，所有动物都接受口服葡萄糖负荷（1g / kg）。在给药前，葡萄糖负荷前（时间0）和葡萄糖负荷后10,30,60和120分钟从尾静脉收集血样。分别用AutoAnalyzer 7080和放射免疫测定法测量血浆葡萄糖和胰岛素水平。为了观察Fasiglifam（TAK-875）对空腹血糖量正常和高血糖的影响，SD大鼠（8周龄）或ZDF和ZL大鼠（12周龄）禁食过夜并口服给予载体（0.5％甲基纤维素），Fasiglifam（TAK） -875）（10或30mg / kg），那格列奈（50mg / kg）或格列本脲（10mg / kg）。在给药前（时间0）和0.5,1,2和3小时（SD大鼠）以及给药后0.5,1,2,4和6小时（ZDF和ZL大鼠）从尾静脉收集血样。如上所述测量血浆葡萄糖和胰岛素水平。
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| 参考文献 |
[1]. Tsujihata Y,et al. TAK-875, an orally available G protein-coupled receptor 40/free fatty acid receptor 1 agonist, enhances glucose-dependent insulin secretion and improves both postprandial and fasting hyperglycemia in type 2 diabetic rats.J Pharmacol Exp [2]. Yoshiyuki Tsujihata, et al. TAK-875, an Orally Available GPR40/FFA1 Agonist Enhances Glucose-Dependent Insulin Secretion and Improves Both Postprandial and Fasting Hyperglycemia in Type 2 Diabetic Rats. JPET July 13, 2011 [3]. Nagatake T, et al. 17,18-EpETE-GPR40 axis ameliorates contact hypersensitivity by inhibiting neutrophil mobility in mice and cynomolgus macaques. J Allergy Clin Immunol. 2017 Dec 26. pii: S0091-6749(17)32949-4. [4]. Urano Y, et al. Comparative hepatic transcriptome analyses revealed possible pathogenic mechanisms of fasiglifam (TAK-875)-induced acute liver injury in mice. Chem Biol Interact. 2018 Sep 20;296:185-197.
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