N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺

• 常用名: N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺
• 英文名: GLPG0634
• CAS号: 1206161-97-8
• 分子量: 425.504
• 密度: 1.5±0.1 g/cm3
• 沸点: N/A
• 分子式: C₂₁H₂₃N₅O₃S
• 熔点: N/A
• 闪点: N/A

用途

GLPG0634 是一种选择性的 JAK 抑制剂,能够有效抑制 JAK1,JAK2,JAK3 和 TYK2 的活性,IC50 值分别为 10 nM,28 nM,810 nM 和 116 nM。

作用

体外活性：在细胞系中，GLPG0634抑制IL-2/4诱导的JAK1/JAK3/γc信号和IFN-αB2诱导的JAK1/TYK2 II型受体信号（IC50：150-760 nM）。与JAK/STAT信号中JAK1激酶相比，在细胞水平上GLPG0634对JAK2激酶的选择性更高。此外，GLPG0634也会抑制Th1/2/17细胞的分化。
体内活性：对DSS处理小鼠的体内研究显示，Filgotinib (GLPG0634)对JAK1的抑制在临床前小鼠模型中完全可发挥较好的疗效，在发炎的结肠中与STAT3磷酸化的抑制相关。口服给药Filgotinib的绝对生物利用度在大鼠体内适中(45%)，而在小鼠体内很高(～100%)。在大鼠和小鼠CIA模型中，Filgotinib（30 mg/kg/day，大鼠；50 mg/kg，2次/day，小鼠）可剂量依赖性减少软骨，炎症和骨退化现象。

名称

• 中文名: N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺
• 英文名: N-[5-[4-[(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)methyl]phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide

生物活性

• 描述: GLPG0634 是一种选择性的 JAK 抑制剂,能够有效抑制 JAK1,JAK2,JAK3 和 TYK2 的活性,IC50 值分别为 10 nM,28 nM,810 nM 和 116 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 表观遗传学 >> JAK
  信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> JAK
  信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> JAK
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  JAK1:10 nM (IC50)

  JAK2:28 nM (IC50)

  Tyk2:116 nM (IC50)

  JAK3:810 nM (IC50)

• 体外研究: GLPG0634剂量依赖性地抑制由IL-4介导的Th2细胞的分化,IL-4是通过JAK1和JAK3发出信号的细胞因子。 GLPG0634还以1μM或更低的相似效力抑制Th1分化[1]。 GLPG0634不抑制由EPO或PRL诱导的JAK2同二聚体介导的信号传导(IC50>10μM)[2]。
• 体内研究: GLPG0634(3,10,30mg/kg,口服)剂量依赖性地预防治疗性大鼠CIA模型中的疾病进展。 GLPG0634(50 mg/kg,op)保护骨骼和软骨免于降解,有效减少爪子中T细胞(CD3 +细胞)和巨噬细胞(F4/80 +细胞)的浸润,并降低测量的所有细胞因子和趋化因子的血清水平,包括IL-6,IP-10,XCL1和MCP-1 [1]。 GLPG0634(0.1和0.3mg/kg)在大鼠CIA模型中显示出功效[2]。
• 激酶实验: 重组JAK1，TYK2，JAK2和JAK3用于在50mM HEPES（pH 7.5），1mM EGTA，10mM MgCl 2,2mM DTT和0.01％吐温20中开发活性测定.JAK蛋白的量根据每个测定。等分试样，随时间保持初始速度和线性。 ATP浓度相当于实验Km值的4倍，底物浓度（ULight-缀合的JAK-1（Tyr1023）肽）对应于实验测定的Km值。在室温（RT）温育90分钟后，通过在Lance检测缓冲液中加入2nM铕 - 抗磷酸酪氨酸Ab和10mM EDTA来测量磷酸化底物的量。在加入ATP之前，通过在室温下将化合物与化合物预孵育60分钟来测定化合物IC 50值。
• 动物实验: GLPG0634以5mg / kg（剂量体积为5mL / kg）口服给药为单次食道管饲，并通过尾静脉以1mg / kg（剂量体积为5mL / kg）静脉内给药。在大鼠研究中，每组由三只大鼠组成，并通过颈静脉收集血液样品。在小鼠研究中，每组由21只小鼠（n = 3 /时间点）组成，并且在异氟烷麻醉下通过心内穿刺收集血液样品。肝素锂用作抗凝剂，血液在0.05,0.25,0.5,1,3,5和8小时（静脉注射）和0.25,0.5,1,3,5,8和24小时（口服） 。
• 参考文献:

  [1]. Van Rompaey L, et al. Preclinical characterization of GLPG0634, a selective inhibitor of JAK1, for the treatment of inflammatory diseases. J Immunol. 2013, 191(7), 3568-3577.

  [2]. Menet CJ, et al. Triazolopyridines as Selective JAK1 Inhibitors: From Hit Identification to GLPG0634. J Med Chem. 2014 Nov 17.

物理化学性质

• 密度: 1.5±0.1 g/cm3
• 分子式: C₂₁H₂₃N₅O₃S
• 分子量: 425.504
• 精确质量: 425.152161
• PSA: 108.28000
• LogP: 0.79
• 折射率: 1.748
• 储存条件: 2-8°C

英文别名

• N-[5-[4-[(1,1-Dioxido-4-thiomorpholinyl)methyl]phenyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide
• Filgotinib
• N-(5-(4-((1,1-dioxidothiomorpholino)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide
• cyclopropanecarboxylic acid {5-[4-((1,1-dioxo-1-thimorpholin-4-yl)methyl)-phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}-amide
• Cyclopropanecarboxamide, N-[5-[4-[(1,1-dioxido-4-thiomorpholinyl)methyl]phenyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-
• G146034
• N-(5-{4-[(1,1-Dioxido-4-thiomorpholinyl)methyl]phenyl}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide
• cyclopropanecarboxylic acid {5-[ 4-(1,1-dioxo-thiomorpholin-4-ylmethyl)-phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}-amide
• GLPG0634
• UNII-3XVL385Q0M