Alpelisib (BYL719)

• 常用名: Alpelisib (BYL719)
• 英文名: Alpelisib (BYL719)
• CAS号: 1217486-61-7
• 分子量: 441.470
• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: N/A
• 分子式: C₁₉H₂₂F₃N₅O₂S
• 熔点: N/A
• 闪点: N/A

Alpelisib (BYL719)用途

Alpelisib (BYL-719) 是有效,选择性的 PI3Kα 抑制剂,IC50 为5 nM。

Alpelisib (BYL719)名称

• 中文名: (2S)-N1-[4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-4-吡啶]-2-噻唑]-1,2-吡咯烷二羧酰胺
• 英文名: (2S)-1-N-[4-methyl-5-[2-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)pyridin-4-yl]-1,3-thiazol-2-yl]pyrrolidine-1,2-dicarboxamide
• 中文别名: 阿吡利塞

Alpelisib (BYL719)生物活性

• 描述: Alpelisib (BYL-719) 是有效,选择性的 PI3Kα 抑制剂,IC50 为5 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> PI3K
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  p110α:5 nM (IC50)

  p110γ:250 nM (IC50)

  p110δ:290 nM (IC50)

  p110β:1200 nM (IC50)

• 体外研究: Alpelisib(NVP-BYL719)有效抑制2种最常见的PIK3CA体细胞突变(H1047R,E545K; IC50~4nM)。 Alpelisib(NVP-BYL719)有效抑制PI3Kα转化细胞中的Akt磷酸化(IC50 = 74±15 nM),并显示PI3Kβ或PI3Kδ同种型转化细胞的抑制活性显着降低(与PI3Kα相比≥15倍)[2]。 Alpelisib(NVP-BYL719)通过阻断G0/G1期的细胞周期来减少细胞增殖,对HOS和MOS-J肿瘤细胞中的凋亡细胞死亡没有显着影响。 BYL-719抑制细胞迁移,因此可以被认为是骨肉瘤的细胞抑制药物。在小鼠骨肉瘤的临床前模型中,Alpelisib(NVP-BYL719)显着降低肿瘤进展和肿瘤异位骨形成,如Ki67 +细胞减少和肿瘤血管形成所示。 Alpelisib(NVP-BYL719)在评估的所有细胞系中快速抑制P-AKT和P-mTOR的水平,证实了Alpelisib(NVP-BYL719)对骨肉瘤细胞的功能活性。处理72小时后,Alpelisib(NVP-BYL719)以剂量依赖性方式显着抑制所有骨肉瘤细胞系的细胞生长,IC50范围为6至15μM,IC90为24至42μM,72小时[3]。
• 体内研究: Alpelisib(BYL-719)在大鼠,小鼠和狗中表现出优异的口服生物利用度,并且未显示对CYP450酶的任何显着抑制[1]。 Alpelisib(BYL-719)抑制骨肉瘤的临床前小鼠模型中的肿瘤生长。将具有MOS-J肿瘤的C57Bl/6J(每组n = 6)随机化为对照(载体)或Alpelisib(BYL-719)(12.5mg/kg或50mg/kg每天)[3]。
• 细胞实验: 将两千个肿瘤细胞接种到96孔板中，第二天，用Alpelisib（BYL-719）（1-50μM）处理细胞72小时。使用3'[1-（苯基氨基羰基）-3,4-四唑] - 双（4-甲氧基-6-硝基 - ）苯磺酸水合物（XTT试剂测定试剂盒）的比色测定法测定细胞生长/活力。在490nm处读取吸光度。通过台盼蓝排除试验测定细胞活力;在治疗24和48小时后手动计数活细胞和非活细胞[3]。
• 动物实验: 大鼠[2]通过注射3×106至1×10 7个细胞或植入约50mg的肿瘤片段，在裸鼠或裸Rowett大鼠（Hsd：RH-Fox1rnu）中皮下或原位生长肿瘤异种移植物。携带肿瘤的动物小鼠用载体对照，Alpelisib（NVP-BYL719）或NVP-BKM120（po，每天）以所示剂量治疗。对于功效研究，当皮下植入的肿瘤达到约200mm 3并且每天50mg / kg用Alpelisib（NVP-BYL719）治疗时，招募携带肿瘤的动物。报告的反应是治疗最后一天肿瘤体积相对于第0天（治疗开始）的百分比变化。小鼠[3]通过吸入异氟烷/空气混合物（2％，1 L / min）麻醉5周龄雄性C57Bl / 6J小鼠，然后肌肉注射1×106小鼠MOS-J骨肉瘤细胞。到胫骨，导致软组织肿瘤迅速增长，伴有继发性骨质侵入。肿瘤在8天后出现在注射部位并导致成骨细胞损伤，再现成骨细胞形式的人骨肉瘤。随机分配三组（每组n = 6）C57B1 / 6J以接受安慰剂或Alpelisib（BYL719）（口服给药，每日12.5-50mg / kg）。肿瘤细胞接种后1天开始预防性治疗。随机分配4组6个C57Bl / 6J接受安慰剂（口服0.5％甲基纤维素和腹腔注射水），Alpelisib（BYL719）（口服50mg / kg /天），异环磷酰胺（腹腔注射30）在第一周期间三次mg / kg），或Alpelisib（BYL719）（每天50mg / kg）和异环磷酰胺（30mg / kg，第一周三次）的组合。
• 参考文献:

  [1]. Furet P, et al. Discovery of NVP-BYL719 a potent and selective phosphatidylinositol-3 kinase alpha inhibitor selected for clinical evaluation. Bioorg Med Chem Lett. 2013 Jul 1;23(13):3741-8.

  [2]. Fritsch C, et al. Characterization of the novel and specific PI3Kα inhibitor NVP-BYL719 and development of the patient stratification strategy for clinical trials. Mol Cancer Ther. 2014 May;13(5):1117-29.

  [3]. Gobin B, et al. BYL719, a new α-specific PI3K inhibitor: single administration and in combination with conventional chemotherapy for the treatment of osteosarcoma. Int J Cancer. 2015 Feb 15;136(4):784-96.

  [4]. Venot Q, et al. Targeted therapy in patients with PIK3CA-related overgrowth syndrome. Nature. 2018 Jun;558(7711):540-546.

  [5]. Ding J, et al. Inhibition of BTF3 sensitizes luminal breast cancer cells to PI3Kα inhibition through the transcriptional regulation of ERα. Cancer Lett. 2018 Oct 10;440-441:54-63.

Alpelisib (BYL719)物理化学性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 分子式: C₁₉H₂₂F₃N₅O₂S
• 分子量: 441.470
• 精确质量: 441.144623
• PSA: 133.93000
• LogP: -0.02
• 外观性状: 粉末
• 折射率: 1.587
• 储存条件: -20℃

Alpelisib (BYL719)英文别名

• UNII:08W5N2C97Q
• 1,2-Pyrrolidinedicarboxamide, N-[4-methyl-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimethylethyl)-4-pyridinyl]-2-thiazolyl]-, (2S)-
• QCR-1
• BYL719
• (S)-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 2-amide 1-{4-methyl-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl-ethyl)-pyridin-4-yl]-thiazol-2-yl}amide
• (2S)-N-{4-Methyl-5-[2-(1,1,1-trifluoro-2-methyl-2-propanyl)-4-pyridinyl]-1,3-thiazol-2-yl}-1,2-pyrrolidinedicarboxamide
• Alpelisib
• (2S)-N1 -{4-methyl-5-[1-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)pyridin- 4-yl]-1,3-thiazol-2-yl}pyrrolidine-1,2-dicarboxamide
• BYL-719