(R)-2,2'-(2-(1-(2-(2,5-二氯苯甲酰胺)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊环-4,4-二基)二乙酸

• 常用名: (R)-2,2'-(2-(1-(2-(2,5-二氯苯甲酰胺)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊环-4,4-二基)二乙酸
• 英文名: ixazomib citrate
• CAS号: 1239908-20-3
• 分子量: 517.122
• 密度: 1.5±0.1 g/cm3
• 沸点: N/A
• 分子式: C₂₀H₂₃BCl₂N₂O₉
• 熔点: N/A
• 闪点: N/A

用途

Ixazomib citrate (MLN9708) 是 20S蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样蛋白水解β5位点的可逆抑制剂,IC50 为3.4 nM和Ki为0.93 nM。

名称

• 中文名: Ixazomib柠檬酸盐
• 英文名: 2-[4-(carboxymethyl)-2-[(1R)-1-[[2-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]acetyl]amino]-3-methylbutyl]-5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-4-yl]acetic acid

生物活性

• 描述: Ixazomib citrate (MLN9708) 是 20S蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样蛋白水解β5位点的可逆抑制剂,IC50 为3.4 nM和Ki为0.93 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 蛋白酶体
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  IC50: 3.4 nM (20S proteasome β5), 31 nM (20S proteasome β1), 3500 nM (20S proteasome β2)[3]

• 体外研究: 柠檬酸伊沙佐米(MLN9708;0.20-3.20μM)以时间和剂量依赖性方式有效抑制两种细胞系的细胞生长。 Ixazomib诱导MG-63和Saos-2细胞中的细胞周期停滞。 Ixazomib主要通过半胱天冬酶途径诱导细胞凋亡,并且需要激活caspase8和caspase9。 Ixazomib治疗增加促凋亡蛋白的水平,并下调控制MOMP的抗凋亡蛋白。 Ixazomib治疗诱导线粒体释放Cytc,Smac,OMI并降低XIAP的蛋白水平。 Ixazomib抑制MG-63和Saos-2细胞的侵袭能力,降低MMP2/9的表达和分泌水平[1]。柠檬酸咪唑嗪(MLN9708; 12 nM)对CL和TL蛋白酶体活性具有抑制活性。用伊沙唑嗪治疗H929和MM.1S MM细胞引发聚(ADP)核糖聚合酶(PARP)的蛋白水解切割的显着增加,这是细胞凋亡过程中的标志性事件。 Ixazomib诱导PARP的上游激活剂caspase-3的裂解。 Ixazomib诱导Bip和CHOP/GADD153的eIf2-α激酶活性和蛋白质水平。 Ixazomib阻断BMSCs诱导的MM细胞增殖,抑制体外毛细管小管形成,靶向NF-κB[2]。
• 体内研究: 柠檬酸伊沙唑嗪(MLN9708; 11mg/kg)显着抑制MM肿瘤生长并延长人浆细胞瘤MM.1S异种移植小鼠模型的存活。 Ixazomib处理的小鼠的血液化学特征显示肌酸酐,血红蛋白和胆红素的正常水平。 Ixazomib显着增加了异种移植模型中切割的caspase-3阳性细胞的数量[2]。
• 细胞实验: 使用MTT测定评估细胞活力。将细胞用胰蛋白酶消化并以每孔5000个细胞接种于96孔板中。用指定剂量和时间的基础培养基中的伊沙唑嗪或DMSO处理细胞。相对于仅用载体处理的对照细胞测定细胞活力。
• 动物实验: 将伊沙宗米以2mg / mL浓度溶于5％2-羟丙基-β-环糊精中。人浆细胞瘤异种移植肿瘤模型用于测定。将CB-17SCID小鼠（n = 21）在100μL无血清RPMI-1640培养基中皮下接种5.0×106MM.1S细胞，并在肿瘤达到250-300mm 3时随机分配至治疗组。用载体，硼替佐米（1mg / kg; iv）或伊沙唑嗪（11mg / kg; iv）每周两次处理小鼠，持续3周。当肿瘤达到2立方厘米时，对动物实施安乐死。
• 参考文献:

  [1]. Liu R, et al. A New Perspective for Osteosarcoma Therapy: Proteasome Inhibition by MLN9708/2238 Successfully Induces Apoptosis and Cell Cycle Arrest and Attenuates the Invasion Ability of Osteosarcoma Cells in Vitro. Cell Physiol Biochem. 2017 Jan 27;41(2

  [2]. Chauhan D, et al. In vitro and in vivo selective antitumor activity of a novel orally bioavailable proteasome inhibitor MLN9708 against multiple myeloma cells. Clin Cancer Res. 2011 Aug 15;17(16):5311-21.

  [3]. Kupperman E, et al. Evaluation of the proteasome inhibitor MLN9708 in preclinical models of human cancer. Cancer Res. 2010 Mar 1;70(5):1970-80.

物理化学性质

• 密度: 1.5±0.1 g/cm3
• 分子式: C₂₀H₂₃BCl₂N₂O₉
• 分子量: 517.122
• 精确质量: 516.087341
• PSA: 175.31000
• LogP: 3.37810
• 折射率: 1.580
• 储存条件: 2-8°C，干燥密封

英文别名

• 1,3,2-Dioxaborolane-4,4-diacetic acid,2-[(1R)-1-[[2-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]acetyl]amino]-3-methylbutyl]-5-oxo-
• 1,3,2-Dioxaborolane-4,4-diacetic acid,2-((1R)-1-((2-((2,5-dichlorobenzoyl)amino)acetyl)amino)-3-methylbutyl)-5-oxo
• 2-[4-(carboxymethyl)-2-[(1R)-1-[[2-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]acetyl]amino]-3-methyl-butyl]-5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-4-yl]acetic acid
• Ixazomib citrate (USAN)
• MLN9708
• 2-[(1R)-1-[[2-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]acetyl]amino]-3-methylbutyl]-5-oxo-1,3,2-dioxaborolane-4,4-diacetic acid
• UNII-46CWK97Z3K
• 2,2'-{2-[(1R)-1-{[N-(2,5-Dichlorobenzoyl)glycyl]amino}-3-methylbutyl]-5-oxo-1,3,2-dioxaborolane-4,4-diyl}diacetic acid
• Ninlaro
• 1,3,2-Dioxaborolane-4,4-diacetic acid, 2-[(1R)-1-[[2-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]acetyl]amino]-3-methylbutyl]-5-oxo-