恩沙替尼(X-376)

• 常用名: 恩沙替尼(X-376)
• 英文名: Ensartinib
• CAS号: 1365267-27-1
• 分子量: 547.409
• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 695.1±55.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₅H₂₅Cl₂FN₆O₃
• 熔点: N/A
• 闪点: 374.2±31.5 °C

恩沙替尼(X-376)用途

Ensartinib（X-396）是一种口服可用的受体酪氨酸激酶间变性淋巴瘤激酶（ALK）的小分子抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。 口服给药后，X-396结合并抑制ALK激酶，ALK融合蛋白和ALK点突变变体。 ALK的抑制导致ALK介导的信号传导的破坏并最终抑制表达ALK的肿瘤细胞中的肿瘤细胞生长。 ALK属于胰岛素受体超家族，在神经系统发育中起重要作用。

恩沙替尼(X-376)名称

• 中文名: 恩沙替尼(X-376)
• 英文名: 6-amino-5-[(1R)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-N-[4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]pyridazine-3-carboxamide

恩沙替尼(X-376)生物活性

• 描述: X-376 是一种有效的双重的 ALK/MET 抑制剂,IC50 分别为 0.61 nM 和 0.69 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> ALK
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Met的/HGFR
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  ALK:0.61 nM (IC50)

  MET:0.69 nM (IC50)

• 体外研究: 测试了X-376抑制携带ALK融合或点突变的不同癌细胞系生长的能力。 X-376在携带EML4-ALK E13; A20(IC50：77nM)的H3122肺癌细胞中是有效的。 X-376在携带EML4-ALK E6a/b的H2228肺癌细胞中也有效; A20(IC50：57 nM)。此外,X-376在携带NPM-ALK的SUDHL-1淋巴瘤细胞中有效(IC50：32nM)。 X-376还抑制携带ALK F1174L的SY5Y神经母细胞瘤细胞,携带MET依赖的MKN-45胃癌细胞,携带EGFR外显子19 del的HepG2细胞和PC-9肺癌细胞系,IC50分别为142 nM,150 nM,15.137μM和3.062 μM,分别为[1]。
• 体内研究: 检查了X-376在体内对H3122异种移植物的作用。药代动力学研究表明,X-376在体内显示出显着的生物利用度和适度的半衰期。携带H3122异种移植物的裸鼠用50mg/kg bid的X-376处理。与单独的载体相比,X-376显着延迟了肿瘤的生长。在异种移植实验中,X-376在体内表现出良好的耐受性。小鼠体重不受X-376治疗的影响。药物治疗的小鼠看起来健康,并且没有显示任何化合物相关毒性的迹象。为了进一步评估X-376的潜在副作用,在Sprague Dawley(SD)大鼠中进行了额外的全身毒性和毒理动力学研究。在SD大鼠中以25,50,100mg/kg重复口服施用X-376 10天后,所有动物存活至研究终止。对于X-376,无显着毒性(NST)水平被确定为50mg/kg。在NST水平,X-376的AUC为41μM×hr,Cmax为5.04μM[1]。
• 细胞实验: 对于活力实验，将细胞以25％-33％汇合接种于96孔板中并暴露于药物。用X-376（10,30,100,300和1000nM）处理人肺腺癌细胞系H3122和H2228。用X-376（5,10,30,100和300nM）处理SUDHL-1淋巴瘤细胞。用X-376（30,100,300和1000nM）处理SY5Y神经母细胞瘤细胞。在添加X-376后72小时，加入Cell Titer Blue Reagent并在Spectramax分光光度计上测量荧光。所有实验点以一式六份重复建立，并且至少进行两次独立的时间。使用适用于Windows的GraphPad Prism版本5计算IC50。使用具有log（抑制剂）与响应公式[1]的非线性回归模型拟合曲线。
• 动物实验: 小鼠[1]裸鼠（nu / nu）注射H3122细胞。一旦肿瘤达到450mm 3的平均体积，将总共27只携带H3122肿瘤的无胸腺小鼠随机化并通过口服强饲法给予50mg / kg X-376或对照载体。在单次治疗后2小时，5小时和15小时（3个肿瘤/时间点/组），处死小鼠并收集血清用于使用基于LC-MS的生物分析方法评估药物浓度。
• 参考文献:

  [1]. Lovly CM, et al. Insights into ALK-driven cancers revealed through development of novel ALK tyrosine kinaseinhibitors. Cancer Res. 2011 Jul 15;71(14):4920-31.

恩沙替尼(X-376)物理化学性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 695.1±55.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₅H₂₅Cl₂FN₆O₃
• 分子量: 547.409
• 闪点: 374.2±31.5 °C
• 精确质量: 546.134949
• PSA: 113.68000
• LogP: 4.21
• 蒸汽压: 0.0±2.2 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.654
• 储存条件: -20°C，密闭，干燥

恩沙替尼(X-376)英文别名

• X-376
• UNII-7DR7JMB8BH
• X-396
• 3-Pyridazinecarboxamide,6-amino-5-((1R)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl)phenyl)
• 3-Pyridazinecarboxamide, 6-amino-5-[(1R)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-N-[4-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]phenyl]-
• {5-[(1R)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-6-aminopyridazin-3-yl}-N-{4-[(4-methylpiperazinyl)carbonyl]phenyl}carboxamide
• 6-Amino-5-[(1R)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-N-{4-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]phenyl}-3-pyridazinecarboxamide
• (R)-6-Amino-5-(1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy)-N-(4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)pyridazine-3-carboxamide
• X 396
• Ensartinib