描述 |
NVP-TNKS656 是一种有效的,可口服的,选择性的 TNKS2 抑制剂,IC50 值为 6 nM,是 PARP1 和 PARP2 的选择性的 300 多倍。
|
相关类别 |
|
靶点 |
TNKS2:6 nM (IC50)
PARP2:32 μM (IC50)
|
体内研究 |
NVP-TNKS656(30或100mg/kg,po)表现出良好的暴露和中等口服生物利用度,分别为32%和53%。在30和100mg/kg之间观察到一些轻微的过度增加的口服暴露,100mg/kg剂量的剂量标准化AUC比30mg/kg剂量高2倍。用NVP-TNKS656(350mg/kg,口服)处理的小鼠显示出良好的血浆和肿瘤暴露,分别对应于515和325μMh的AUC0-24h [1]。
|
动物实验 |
将重19-22g的无胸腺雌性裸鼠皮下植入来自MMTV-Wnt1荷瘤小鼠的3×3×3mm 3肿瘤片段。肿瘤生长至约250-300mm 3。给予单个小鼠单次口服剂量的载体(n = 3)(4%HCl:10%丙二醇:20%Solutol HS15:60.5%D5W:0.5%NaOH)或350mg / kg的TNKS656(n = 18) 。在给药后0.5,1,2,4,8,16或24小时(n = 3 /时间点),使小鼠安乐死,并通过心脏穿刺收集血液并处理血浆。从小鼠切除肿瘤并在-80℃冷冻用于PD分析。
|
参考文献 |
[1]. Shultz MD, et al. Identification of NVP-TNKS656: the use of structure-efficiency relationships to generate a highly potent, selective, and orally active tankyrase inhibitor. J Med Chem. 2013 Aug 22;56(16):6495-511.
|