| 描述 |
达美利替尼是一种口服活性选择性c-Met激酶抑制剂(IC50:2.9nM),与c-Met的ATP结合区结合。达美利替尼诱导MET的磷酸化,部分或完全抑制AKT和ERK的磷酸化。达美利替尼可有效抑制癌细胞(c-Met癌基因扩增)增殖,并用于研究人类非小细胞肺癌(NSCLC)[1]。
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| 相关类别 |
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| 体外研究 |
达美利替尼(化合物4d)与c-Met激酶的ATP结合区结合,并显示出对c-Met的选择性抑制活性,IC50值为2.9nM[1]。达美利替尼(约0-1μM,3天)抑制各种c-Met癌基因扩增癌细胞系中的细胞增殖,IC50值范围为6 nM至33 nM[1]。达美利替尼(0.1-1μM,6-24小时)显著诱导酪氨酸激酶(MET)的磷酸化,部分或完全抑制HCCLM3细胞中ERK和AKT的下游磷酸化[1]。细胞增殖试验[1]细胞系：癌细胞的C-Met癌基因扩增：SNU-5、HCCLM3、MHCC97-H、MHCC1997-L、MKN-45、NCI-H1993。癌细胞的C-Met致癌基因扩增：Huh-7、NCI-N87、NCI-1975、A549。浓度：约0-1μM。孵育时间：3天结果：IC50:33nM(HCCLM3),6nM(MHCC97-H,MKN-45),7nM(MHCC97-L),14nM(NCI-H1993),2nM(SNU-5)；其他电池：>1000纳米。Western Blot分析[1]细胞系：C-Met癌基因扩增癌细胞：SNU-5、HCCLM3、MHCC97-H、MHCC97L、MKN-45、NCI-H1993。无C-Met癌基因放大癌细胞：Huh-7、NCI-N87、NCI-1975、A549。浓度：0.1、0.3、1μM孵育时间：6-24小时结果：显著诱导酪氨酸激酶(Met)的磷酸化,部分抑制AKT的下游磷酸化,并完全抑制ERK的下游磷酸。
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| 体内研究 |
达美利替尼(化合物4d,胃内给药,10-60mg/kg)以剂量依赖性方式显著抑制MKN-45肿瘤异种移植裸鼠的肿瘤生长[1]。达美利替尼(单剂量胃内给药,5mg/kg)在BALB/c小型裸鼠中显示出高血浆浓度、更长的半衰期和平均停留时间、低清除率[1]。达美利替尼在小鼠长期毒性(225 mg/kg/天)和急性毒性(600 mg/kg/天)中显示出高水平的未观察到的不良反应水平(NOAEL)[1]。动物模型：MKN-45肿瘤异种移植裸鼠[1]剂量：10、30、60mg/kg给药：胃内给药结果：抑制肿瘤生长,抑制率分别为29.5%(10mg/kg)、34.2%(30mg/kg)和61.4%(60mg/千克)。动物模型：BALB/c小型裸鼠(药代动力学分析)[1]单剂量给药：5mg/kg胃内给药结果：达美利尼(化合物4d)化合物Cmax(ng/mL)AUC(ng/mL/h)t1/2(h)MRT(h)CL/F(mL/min/kg)Vz/F达美利尼尼8628 122487 5.55 9.10 0.68 327
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| 参考文献 |
[1]. Junjun Zhao, et al. Synthesis and biological evaluation of new [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine derivatives as potential c-Met inhibitors. Bioorg Med Chem. 2016 Aug 15;24(16):3483-93.
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