| 描述 |
VTP50469 fumarate 是一种有效的,高选择性和口服活性的 Menin-MLL 相互作用抑制剂,Ki 为 104 pM。VTP50469 fumarate 具有高效的抗白血病活性。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
Ki: 104 pM (Menin-MLL interaction)[1][2]
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| 体外研究 |
VTP50469以浓度依赖的方式更有效和快速地抑制MLL-r细胞系的细胞增殖(MOLM13(IC50为13nm)、THP1(IC50为37nm)、NOMO1(IC50为30nm)、ML2(IC50为16nm)、EOL1(IC50为20nm)和小鼠MLL-AF9细胞(IC50为15nm))和ALL(KOPN8(IC50为15nm)、HB11；19(IC50为36nm)、MV4；11(IC50/17nm)、SEMK2(IC50/27nm)和RS4；11(IC50/25nm))细胞系[1]。在早期,MLL-r B ALL(B-ALL)细胞系,而不是MLL-r B AML细胞系,在VTP50469的作用下发生了剂量依赖性的凋亡。MLL-r急性髓系白血病细胞系在暴露于VTP50469的4-6天开始进行剂量依赖性分化[1]。VTP50469取代蛋白质复合物中的Menin,并抑制MLL在所选基因上的染色质占有。MLL结合丧失导致基因表达、分化和凋亡的改变[1]。
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| 体内研究 |
VTP50469(15-60 mg/kg；口服；一天两次；28天；NSG小鼠)治疗在所有剂量水平上都是高效的,所有治疗组都有显著的生存优势。给予30和60 mg/kg VTP50469的小鼠延长了生存优势[1]。动物模型：无条件免疫缺陷(NSG)小鼠,MV4；11个细胞[1]剂量：15 mg/kg、30 mg/kg和60 mg/kg给药：口服给药；一天两次；28天结果：在所有剂量水平上都是高效的,所有治疗组都比对照组有显著的生存优势。
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| 参考文献 |
[1]. Krivtsov AV, et al. A Menin-MLL Inhibitor Induces Specific Chromatin Changes and Eradicates Disease in Models of MLL-Rearranged Leukemia. Cancer Cell. 2019 Dec 9;36(6):660-673.e11. [2]. Andrei V. Krivtsov, et al. Abstract 4958: VTP50469 is a novel, orally available menin-MLL1 inhibitor effective against MLL-rearranged and NPM1-mutant leukemia. Cancer Resceach. July 2018.Volume 78, Issue 13 Supplement.
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