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他喹莫德

更新时间:2024-01-02 20:28:49

他喹莫德结构式
他喹莫德结构式
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常用名 他喹莫德 英文名 Tasquinimod
CAS号 254964-60-8 分子量 406.355
密度 1.4±0.1 g/cm3 沸点 501.5±50.0 °C at 760 mmHg
分子式 C20H17F3N2O4 熔点 N/A
MSDS N/A 闪点 257.1±30.1 °C

 他喹莫德用途


Tasquinimod是一种口服抗血管生成剂,临床试验用于治疗去势抵抗性前列腺癌的。 Tasquinimod与 HDAC4 Zn2+ 结合结构域结合的Kd 值为10-30 nM。

 他喹莫德名称

中文名 他喹莫德
英文名 4-hydroxy-5-methoxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]quinoline-3-carboxamide
英文别名 更多

 他喹莫德生物活性

描述 Tasquinimod是一种口服抗血管生成剂,临床试验用于治疗去势抵抗性前列腺癌的。 Tasquinimod与 HDAC4 Zn2+ 结合结构域结合的Kd 值为10-30 nM。
相关类别
靶点

HDAC4:10-30 nM (Kd)

体外研究 Tasquinimod抑制缺氧诱导的组蛋白乙酰化降低而不降低HDAC表达或直接抑制HDAC活性。 Tasquinimod在HDAC4的调节性锌结构域内以10-30 nM的Kd进行变构结合,这导致抑制N-CoR/HDAC3的共定位,从而抑制组蛋白和HDAC4客户转录因子(例如HIF-1α)的脱乙酰化。 。当骨髓来源的抑制细胞分化时,TAM分泌血管生成因子如VEGF,FGF,TNF-α和TGF-β。 Tasquinimod可抑制肿瘤血管生成,因为抑制S100A9/TLR4依赖性MDSCs肿瘤浸润和/或抑制HDAC4/N-CoR/HDAC3依赖的HIF-1α脱乙酰化,MDSCs抑制其分化为TAMs [1]。 Tasquinimod是一种口服活性喹啉-3-甲酰胺,与HDAC4和S100A9在癌症和浸润宿主细胞中的高亲和力结合,在受损的肿瘤微环境中抑制血管生成反应所需的适应性生存途径[2]。在10μMTasquinimod,TSP1 mRNA表达在6小时时升高并在72小时后达到峰值。此外,暴露72小时后,TSP1 mRNA水平在1μMTasquinimod的剂量下已经升高,表明Tasquinimod诱导的TSP1 mRNA表达的变化在剂量范围内发生。在较高剂量水平(即50-100μM)下,mRNA水平在72小时下降,表明在这些浓度下额外的药物作用。 Tasquinimod对LNCaP细胞中TSP1 mRNA的上调表现为TSP1蛋白的表达增加,如通过培养24小时和72小时的细胞制备的细胞裂解物的蛋白质印迹分析所示。随着细胞内TSP1蛋白水平的增加,检测到的细胞培养基中细胞外TSP1的积累也是统计学上显着的(p <0.05)。 TSP1的细胞外分泌是时间依赖性的,并且在10μM暴露于Tasquinimod 24小时后可以清楚地检测到。此外,TSP1 mRNA水平由Tasquinimod在激素不敏感细胞系LNCaP19中以10μM诱导,但在DU145细胞中不诱导[3]。
体内研究 当通过管饲法或饮用水给予成年雄性小鼠(即C57B1/6J或无胸腺裸鼠)0.1-30mg/kg(即0.2-74μmoles/ kg)时,Tasquinimod的生物利用度和口服吸收是极好的。 Tasquinimod的效力表示为抑制癌症生长50%的Tasquinimod每日口服剂量范围为0.1-1.0 mg/kg/d(即0.24-2.40μmoles/ kg /天),相对于一系列(n> 5)免疫缺陷小鼠中的人前列腺癌异种移植物。通过饮用水以5mg/kg /天的慢性剂量服用的Tasquinimod在免疫活性同系小鼠中产生> 80%的TRAMP-C2小鼠前列腺癌生长抑制(p <0.05)[2]。携带皮下LNCaP肿瘤的裸鼠用Tasquinimod治疗3周。在接种后第7天开始以1mg/kg /天和10mg/kg /天暴露于Tasquinimod。与接种后28天的未处理对照组相比,1 mg/kg /天和10 mg/kg /天的肿瘤重量均有统计学显着的剂量依赖性降低(p <0.001),说明Tasquinimod的抗肿瘤作用[3]。
细胞实验 两种人前列腺癌细胞系,CWR-22RH和LNCaP(ATCC)都是雄激素非依赖性的,但仍然对雄激素刺激生长敏感,表达PSA和突变的雄激素受体。在体外暴露于Tasquinimod(0.1-100μM)后,还测试了激素非依赖性细胞系LNCaP19和DU145的TSP1诱导。 CWR-22RH,LNCaP和DU145在含有10%FCS和L-谷氨酰胺混合物的RPMI培养基1640中生长,而LNCAP19在含有10%无激素(RDCC)FCS的RPMI培养基中培养[3]。
动物实验 小鼠[3] Nude BALB / c小鼠用于皮下植入人前列腺肿瘤细胞LNCaP和CWR-22RH。在整个实验过程中每周两次用微量计测量肿瘤生长,并且在实验终止的当天通过重量测量最终肿瘤负荷。在接种后第7天开始以1mg / kg /天和10mg / kg /天(通过饮用水口服给药)的Tasquinimod分布。
参考文献

[1]. Isaacs JT, et al. Tasquinimod Is an Allosteric Modulator of HDAC4 survival signaling within the compromised cancer microenvironment. Cancer Res. 2013 Feb 15;73(4):1386-99.

[2]. Isaacs JT, et al. Anti-cancer potency of tasquinimod is enhanced via albumin-binding facilitating increased uptake in the tumor microenvironment. Oncotarget. 2014 Sep 30;5(18):8093-106.

[3]. Olsson A, et al. Tasquinimod (ABR-215050), a quinoline-3-carboxamide anti-angiogenic agent, modulates the expression of thrombospondin-1 in human prostate tumors. Mol Cancer. 2010 May 17;9:107.

 他喹莫德物理化学性质

密度 1.4±0.1 g/cm3
沸点 501.5±50.0 °C at 760 mmHg
分子式 C20H17F3N2O4
分子量 406.355
闪点 257.1±30.1 °C
精确质量 406.114044
PSA 71.77000
LogP 2.63
外观性状 white solid
蒸汽压 0.0±1.4 mmHg at 25°C
折射率 1.606
储存条件 -20℃

 他喹莫德英文别名

UNII-756U07KN1R
ABR-215050
N-methyl-N(4-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-1-methyl-2-oxo-quinoline-3-carboxamide
1,2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-3-quinolinecarboxamide
Tasquinimod [INN]
3-Quinolinecarboxamide, 1,2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-
ABR 215050
4-Hydroxy-5-methoxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxamide
Tasquinimod
4-hydroxy-5-methoxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-[(4-trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydroquino line-3-carboxamide
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2018-12-31 19:19:32

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