他喹莫德结构式
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常用名 | 他喹莫德 | 英文名 | Tasquinimod |
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CAS号 | 254964-60-8 | 分子量 | 406.355 | |
密度 | 1.4±0.1 g/cm3 | 沸点 | 501.5±50.0 °C at 760 mmHg | |
分子式 | C20H17F3N2O4 | 熔点 | N/A | |
MSDS | N/A | 闪点 | 257.1±30.1 °C |
他喹莫德用途Tasquinimod是一种口服抗血管生成剂,临床试验用于治疗去势抵抗性前列腺癌的。 Tasquinimod与 HDAC4 Zn2+ 结合结构域结合的Kd 值为10-30 nM。 |
中文名 | 他喹莫德 |
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英文名 | 4-hydroxy-5-methoxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]quinoline-3-carboxamide |
英文别名 | 更多 |
描述 | Tasquinimod是一种口服抗血管生成剂,临床试验用于治疗去势抵抗性前列腺癌的。 Tasquinimod与 HDAC4 Zn2+ 结合结构域结合的Kd 值为10-30 nM。 |
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相关类别 | |
靶点 |
HDAC4:10-30 nM (Kd) |
体外研究 | Tasquinimod抑制缺氧诱导的组蛋白乙酰化降低而不降低HDAC表达或直接抑制HDAC活性。 Tasquinimod在HDAC4的调节性锌结构域内以10-30 nM的Kd进行变构结合,这导致抑制N-CoR/HDAC3的共定位,从而抑制组蛋白和HDAC4客户转录因子(例如HIF-1α)的脱乙酰化。 。当骨髓来源的抑制细胞分化时,TAM分泌血管生成因子如VEGF,FGF,TNF-α和TGF-β。 Tasquinimod可抑制肿瘤血管生成,因为抑制S100A9/TLR4依赖性MDSCs肿瘤浸润和/或抑制HDAC4/N-CoR/HDAC3依赖的HIF-1α脱乙酰化,MDSCs抑制其分化为TAMs [1]。 Tasquinimod是一种口服活性喹啉-3-甲酰胺,与HDAC4和S100A9在癌症和浸润宿主细胞中的高亲和力结合,在受损的肿瘤微环境中抑制血管生成反应所需的适应性生存途径[2]。在10μMTasquinimod,TSP1 mRNA表达在6小时时升高并在72小时后达到峰值。此外,暴露72小时后,TSP1 mRNA水平在1μMTasquinimod的剂量下已经升高,表明Tasquinimod诱导的TSP1 mRNA表达的变化在剂量范围内发生。在较高剂量水平(即50-100μM)下,mRNA水平在72小时下降,表明在这些浓度下额外的药物作用。 Tasquinimod对LNCaP细胞中TSP1 mRNA的上调表现为TSP1蛋白的表达增加,如通过培养24小时和72小时的细胞制备的细胞裂解物的蛋白质印迹分析所示。随着细胞内TSP1蛋白水平的增加,检测到的细胞培养基中细胞外TSP1的积累也是统计学上显着的(p <0.05)。 TSP1的细胞外分泌是时间依赖性的,并且在10μM暴露于Tasquinimod 24小时后可以清楚地检测到。此外,TSP1 mRNA水平由Tasquinimod在激素不敏感细胞系LNCaP19中以10μM诱导,但在DU145细胞中不诱导[3]。 |
体内研究 | 当通过管饲法或饮用水给予成年雄性小鼠(即C57B1/6J或无胸腺裸鼠)0.1-30mg/kg(即0.2-74μmoles/ kg)时,Tasquinimod的生物利用度和口服吸收是极好的。 Tasquinimod的效力表示为抑制癌症生长50%的Tasquinimod每日口服剂量范围为0.1-1.0 mg/kg/d(即0.24-2.40μmoles/ kg /天),相对于一系列(n> 5)免疫缺陷小鼠中的人前列腺癌异种移植物。通过饮用水以5mg/kg /天的慢性剂量服用的Tasquinimod在免疫活性同系小鼠中产生> 80%的TRAMP-C2小鼠前列腺癌生长抑制(p <0.05)[2]。携带皮下LNCaP肿瘤的裸鼠用Tasquinimod治疗3周。在接种后第7天开始以1mg/kg /天和10mg/kg /天暴露于Tasquinimod。与接种后28天的未处理对照组相比,1 mg/kg /天和10 mg/kg /天的肿瘤重量均有统计学显着的剂量依赖性降低(p <0.001),说明Tasquinimod的抗肿瘤作用[3]。 |
细胞实验 | 两种人前列腺癌细胞系,CWR-22RH和LNCaP(ATCC)都是雄激素非依赖性的,但仍然对雄激素刺激生长敏感,表达PSA和突变的雄激素受体。在体外暴露于Tasquinimod(0.1-100μM)后,还测试了激素非依赖性细胞系LNCaP19和DU145的TSP1诱导。 CWR-22RH,LNCaP和DU145在含有10%FCS和L-谷氨酰胺混合物的RPMI培养基1640中生长,而LNCAP19在含有10%无激素(RDCC)FCS的RPMI培养基中培养[3]。 |
动物实验 | 小鼠[3] Nude BALB / c小鼠用于皮下植入人前列腺肿瘤细胞LNCaP和CWR-22RH。在整个实验过程中每周两次用微量计测量肿瘤生长,并且在实验终止的当天通过重量测量最终肿瘤负荷。在接种后第7天开始以1mg / kg /天和10mg / kg /天(通过饮用水口服给药)的Tasquinimod分布。 |
参考文献 |
密度 | 1.4±0.1 g/cm3 |
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沸点 | 501.5±50.0 °C at 760 mmHg |
分子式 | C20H17F3N2O4 |
分子量 | 406.355 |
闪点 | 257.1±30.1 °C |
精确质量 | 406.114044 |
PSA | 71.77000 |
LogP | 2.63 |
外观性状 | white solid |
蒸汽压 | 0.0±1.4 mmHg at 25°C |
折射率 | 1.606 |
储存条件 | -20℃ |
~66% 他喹莫德 254964-60-8 |
文献:Active Biotech AB Patent: EP1095021 B1, 2003 ; Location in patent: Page/Page column 9 ; |
~98% 他喹莫德 254964-60-8 |
文献:ACTIVE BIOTECH AB; BOCK, Lillemor Maria; HOLMBERG, Paer Henning; JANSSON, Karl-Erik Patent: WO2012/4338 A1, 2012 ; Location in patent: Page/Page column 13; 16 ; |
~60% 他喹莫德 254964-60-8 |
文献:Joensson, Stig; Andersson, Gunnar; Fex, Tomas; Fristedt, Tomas; Hedlund, Gunnar; Jansson, Karl; Abramo, Lisbeth; Fritzson, Ingela; Pekarski, Olga; Runstroem, Anna; Sandin, Helena; Thuvesson, Ingela; Bjoerk, Anders Journal of Medicinal Chemistry, 2004 , vol. 47, # 8 p. 2075 - 2088 |
~% 他喹莫德 254964-60-8 |
文献:Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 47, # 8 p. 2075 - 2088 |
~% 他喹莫德 254964-60-8 |
文献:Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 47, # 8 p. 2075 - 2088 |
~% 他喹莫德 254964-60-8 |
文献:Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 47, # 8 p. 2075 - 2088 |
UNII-756U07KN1R |
ABR-215050 |
N-methyl-N(4-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-1-methyl-2-oxo-quinoline-3-carboxamide |
1,2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-3-quinolinecarboxamide |
Tasquinimod [INN] |
3-Quinolinecarboxamide, 1,2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]- |
ABR 215050 |
4-Hydroxy-5-methoxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxamide |
Tasquinimod |
4-hydroxy-5-methoxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-[(4-trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydroquino line-3-carboxamide |