3-[2-(三氟甲基)苄氧基]-5-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-噻吩甲酰胺

• 常用名: 3-[2-(三氟甲基)苄氧基]-5-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-噻吩甲酰胺
• 英文名: GW843682X
• CAS号: 660868-91-7
• 分子量: 477.46
• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 629.6±65.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₂H₁₈F₃N₃O₄S
• 熔点: N/A
• 闪点: 334.6±34.3 °C
• 符号: GHS07
• 信号词: Warning

用途

GW843682X 是一种选择性的,ATP-竞争性的 PLK1 and PLK3 抑制剂,IC50 值分别为 2.2 nM and 9.1 nM,选择性是其他 30 种激酶的 100 多倍。

名称

• 中文名: 3-[2-(三氟甲基)苄氧基]-5-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-噻吩甲酰胺
• 英文名: 5-(5,6-dimethoxybenzimidazol-1-yl)-3-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]thiophene-2-carboxamide
• 中文别名: 5-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-噻吩羧胺

生物活性

• 描述: GW843682X 是一种选择性的,ATP-竞争性的 PLK1 and PLK3 抑制剂,IC50 值分别为 2.2 nM and 9.1 nM,选择性是其他 30 种激酶的 100 多倍。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> Polo样激酶(PLK)
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  PLK1:2.2 nM (IC50)

  PLK3:9.1 nM (IC50)

  PDGFR1β:160 nM (IC50)

  VEGFR2:360 nM (IC50)

  Aurora A:4800 nM (IC50)

  CDK2/cyclin A:7600 nM (IC50)

• 体外研究: GW843682X(化合物1)对抑制肿瘤细胞生长有效,对于A549,BT474,HeLa,H460和HCT116细胞系,IC50为0.41,0.57,0.11,0.38和0.70μM。 GW843682X剂量依赖性地抑制Ser15-p53的PLK1磷酸化,IC50为0.14μM。 GW843682X(3μM)在处理24,48和72小时后在HDF细胞和H460细胞中引起强烈的G2-M抗体。 GW843682X(5μM)导致H460细胞而非HDF细胞凋亡[1]。 GW843682X抑制U937细胞增殖,EC50为120 nM。 GW843682X(500 nM)与5μMVP-16联合可抑制50％的U937细胞进入有丝分裂[2]。 GW843682X(0.06-1μM)具有抑制急性白血病细胞增殖的活性,并增强长春新碱的抗增殖活性。此外,GW843682X(0.1-1μM)以剂量和时间依赖性方式诱导白血病细胞凋亡。 GW843682X(0.5-1μM)使白血病细胞中的Bcl-x1去磷酸化[3]。
• 激酶实验: PLK1和PLK3蛋白质由杆状病毒感染的粉纹夜蛾（Trichoplusia ni）细胞制备。 PLK1和PLK3的酶活性测定如下。所有测量均在信号产生随时间和酶线性增加的条件下获得。将测试化合物加入到白色384孔测定板（0.1μL，10μL和一些20μL测定，1μL，对于一些20μL测定）中，在100％DMSO中以可变的已知浓度。 DMSO（1-5％终浓度）和EDTA（65mM）用作对照。反应混合物在22℃下含有下列组分：25mM HEPES（pH7.2）; 15mM MgCl2; 1μMATP; 0.05μCi/孔[γ-33P] ATP（10Ci / mmol）; 1μM底物肽（Biotin-Ahx-SFNDTLDFD）; 0.15 mg / mL牛血清白蛋白; 1 mM DTT;和2nM PLK1激酶结构域或5nM全长PLK3。通过自动液体处理器加入酶后立即将反应混合物（10或20μL）快速加入每个孔中，并在22℃温育1至1.5小时。每孔用50μL终止混合物[50mM EDTA，4.0mg / mL链霉抗生物素蛋白SPA珠粒在Dulbecco PBS（不含Mg 2+和Ca 2+），50μMATP]中终止20μL酶促反应。每孔用10μL终止混合物[50mM EDTA，3.0mg / mL链霉抗生物素蛋白偶联SPA成像Beadsin Dulbecco's PBS（不含Mg 2+和Ca 2+），50μMATP）终止10μL反应。将板密封，以500×g旋转1分钟或静置过夜，并在Packard TopCount中计数30秒/孔或用Viewlux成像仪成像。将高于背景的信号（EDTA对照）转化为相对于在对照（仅DMSO）孔中获得的抑制百分比[1]。
• 细胞实验: 进行分析并分析数据。在这些测定中，H460细胞以每孔2,000个的密度接种，HDF细胞以每孔5,000个接种，耐药细胞系MES-SA / DX5及其敏感的亲本系MES-SA以7,000接种。 96孔板中每孔6,000个。这些密度允许载体对照在3天测定过程中以对数方式生长。将所有细胞暴露于含有5％FBS，50μg/ mL庆大霉素和0.3％（v / v）DMSO（HDF细胞）的低葡萄糖DMEM中的3倍稀释的化合物（30-0.00152μM）; RPMI 1640含有5％FBS，50μg/ mL庆大霉素和0.3％（v / v）DMSO（H460）;或McCoy的5A含有5％FBS，50μg/ mL庆大霉素和0.3％（v / v）DMSO（MES-SA和MES-SA / DX5）[1]。
• 参考文献:

  [1]. Lansing TJ, et al. In vitro biological activity of a novel small-molecule inhibitor of polo-like kinase 1. Mol Cancer Ther. 2007 Feb;6(2):450-9. Epub 2007 Jan 31.

  [2]. Didier C, et al. Evaluation of Polo-like Kinase 1 inhibition on the G2/M checkpoint in Acute Myelocytic Leukaemia. Eur J Pharmacol. 2008 Sep 4;591(1-3):102-5.

  [3]. Ikezoe T, et al. A novel treatment strategy targeting polo-like kinase 1 in hematological malignancies. Leukemia. 2009 Sep;23(9):1564-76.

物理化学性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 629.6±65.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₂H₁₈F₃N₃O₄S
• 分子量: 477.46
• 闪点: 334.6±34.3 °C
• PSA: 116.84000
• LogP: 4.25
• 蒸汽压: 0.0±1.8 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.613
• 储存条件: 2-8℃

MSDS

MSDS英文版

安全信息

• 符号: GHS07
• 信号词: Warning
• 危害声明: H315-H319-H335-H413
• 警示性声明: P261-P305 + P351 + P338
• 个人防护装备: dust mask type N95 (US);Eyeshields;Gloves
• 危害码 (欧洲): Xi
• 风险声明 (欧洲): R36/37/38
• 安全声明 (欧洲): S26-S36/37
• 危险品运输编码: NONH for all modes of transport

英文别名

• thiophene deriv.,20
• Kinome_3462
• GW 843682X
• 5-(5,6-Dimethoxy-1H-benzimidazol-1-yl)-3-{2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy}-2-thiophenecarboxamide
• 2-Thiophenecarboxamide, 5-(5,6-dimethoxy-1H-benzimidazol-1-yl)-3-[2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-
• GW843682X