4-[[(4S,5R)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-2-[4-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1H-咪唑-1-YL]羰基]-2-哌嗪酮

• 常用名: 4-[[(4S,5R)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-2-[4-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1H-咪唑-1-YL]羰基]-2-哌嗪酮
• 英文名: Nutlin-3a
• CAS号: 675576-98-4
• 分子量: 581.490
• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: N/A
• 分子式: C₃₀H₃₀Cl₂N₄O₄
• 熔点: N/A
• 闪点: N/A
• 符号: GHS07
• 信号词: Warning

用途

Nutlin 3a 是 Nutlin-3 的活性异构体,为一种鼠双微体 2 (MDM2) 拮抗剂,抑制 MDM2-p53 相互作用,且稳定 p53 蛋白,因此诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。

名称

• 中文名: 4-[[(4S,5R)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-2-[4-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1H-咪唑-1-YL]羰基]-2-哌嗪酮
• 英文名: 2-​Piperazinone, 4-​[[(4S,​5R)​-​4,​5-​bis(4-​chlorophenyl)​-​4,​5-​dihydro-​2-​[4-​methoxy-​2-​(1-​methylethoxy)​phenyl]​-​1H-​imidazol-​1-​yl]​carbonyl]​

生物活性

• 描述: Nutlin 3a 是 Nutlin-3 的活性异构体,为一种鼠双微体 2 (MDM2) 拮抗剂,抑制 MDM2-p53 相互作用,且稳定 p53 蛋白,因此诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。
• 相关类别:
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  信号通路 >> 细胞凋亡 >> MDM-2/p53
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  MDM2-p53[1]

• 体外研究: Nutlin 3a(Nutlin-3a)是一种抑制MDM2,激活野生型p53并诱导细胞凋亡的治疗剂,作为TP53野生型卵巢癌的治疗化合物。具有野生型TP53的三种细胞系(HOC-7,OVCA429和A2780)对Nutlin 3a高度敏感(IC 50 = 4至6μM)。 SKOV3细胞对Nutlin 3a的IC50为38μM。两种具有TP53野生型的卵巢透明细胞系(TOV21G和OVAS)对Nutlin 3a的生长抑制(IC50分别为14和25μm)相对于TP53突变细胞系相对更敏感[1]。 Nutlin 3a(Nutlin-3a)是Nutlin-3的活性对映体。 Nutlin 3a是一种高选择性MDM2拮抗剂和p53诱导剂。与10μMNutlin3a一起温育7天导致NIH/3T3细胞生长> 90％的抑制,但不影响MEF的增殖,其中药物的两个靶标都被消除。 Nutlin 3a有效地抑制所有细胞系中的细胞周期进展,使S期隔室耗尽至0.2-2％并增加G1期和G2期/ M期隔室,表明G1和G2停滞。 p53靶点p21和MDM2在Nutlin 3a加入后3小时显着升高,并在8小时达到最大水平。 Nutlin 3a在40小时后诱导约60％的SJSA-1和MHM细胞凋亡,60小时后分别增加(分别为85％和65％)[2]。
• 体内研究: Nutlin 3a(Nutlin-3a)在所有模型中均有效,平均肿瘤生长抑制≥98％。 Nutlin 3a以剂量依赖性方式抑制异种移植物生长,最高剂量(200mg/kg)显示出显着的肿瘤缩小(8个部分和1个完全消退)。已建立的SJSA-1和MHM骨肉瘤异种移植物与Nutlin 3a引起广泛的肿瘤消退[2]。
• 细胞实验: 将所有15个细胞系以每孔1×10 3个细胞的密度接种在96孔板中。 24小时后，更换培养基并用递增浓度的Nutlin 3a（1μM，5μM，10μM，25μM，50μM和70μM）处理细胞。温育72小时后，向各孔中加入WST-1，以450nm的吸光度使用酶标仪，测定残留的活细胞数。根据需要用较小滴定的Nutlin 3a重复实验以确定细胞系的精确IC 50。 IC50已定义。再次以与上述相同的方式铺板细胞系，并用各自的IC50用Nutlin 3a处理，并在24,48和72h加入WST-1细胞活力测量[1]。
• 动物实验: 小鼠[2]携带sc肿瘤异种移植物的裸鼠（在SJSA-1，LnCaP和22Rv1研究中每组10只小鼠，在MHM研究中每组15只小鼠）每天口服给予Nutlin 3a两次（50-200mg / kg）或载体（1％Klucel，0.1％吐温80），持续2周（22Rv1和LnCap）或3周（SJSA-1和MHM）。用卡尺测量肿瘤体积并计算。对于Western印迹分析，具有已建立的SJSA-1肿瘤的裸鼠（200-400mm 3，每组三只动物用三剂量的Nutlin 3a以150mg / kg（0,8和24小时）处理，并且肿瘤是在最后一次剂量后3小时收获。肿瘤样品快速冷冻并加工[2]。
• 参考文献:

  [1]. Crane EK, et al. Nutlin-3a: A Potential Therapeutic Opportunity for TP53 Wild-Type Ovarian Carcinomas. PLoS One. 2015 Aug 6;10(8):e0135101.

  [2]. Tovar C, et al. Small-molecule MDM2 antagonists reveal aberrant p53 signaling in cancer: implications for therapy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Feb 7;103(6):1888-93.

  [3]. M Ulrich, et al. Murine tumor models for the in vivo evaluation of natural compounds and their derivatives as new cancer therapeutics. München. 2016.

物理化学性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 分子式: C₃₀H₃₀Cl₂N₄O₄
• 分子量: 581.490
• 精确质量: 580.164429
• PSA: 83.47000
• LogP: 2.77
• 外观性状: white to beige
• 折射率: 1.648
• 储存条件: ?20°C
• 水溶解性: DMSO: soluble5mg/mL, clear

安全信息

• 符号: GHS07
• 信号词: Warning
• 危害声明: H302
• 警示性声明: P301 + P312 + P330
• 危害码 (欧洲): Xn
• 风险声明 (欧洲): 22
• 危险品运输编码: NONH for all modes of transport

英文别名

• Nutlin-3
• 2-Piperazinone, 4-[[(4S,5R)-4,5-bis(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-2-[4-methoxy-2-(1-methylethoxy)phenyl]-1H-imidazol-1-yl]carbonyl]-
• 4-({4,5-bis(4-chlorophenyl)-2-[4-methoxy-2-(propan-2-yloxy)phenyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl}carbonyl)piperazin-2-one
• 4-({(4S,5R)-4,5-bis(4-chlorophenyl)-2-[4-methoxy-2-(propan-2-yloxy)phenyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl}carbonyl)piperazin-2-one
• UNII:53IA0V845C
• 2-Piperazinone, 4-[[4,5-bis(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-2-[4-methoxy-2-(1-methylethoxy)phenyl]-1H-imidazol-1-yl]carbonyl]-
• Piperazinone, 4-[[(4R,5S)-4,5-bis(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-2-[4-methoxy-2-(1-methylethoxy)phenyl]-1H-imidazol-1-yl]carbonyl]-, rel-;4-[4,5-Bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methoxy-2-propan-2-yloxyphenyl)-4,5-dihydroimidazole-1-carbonyl]piperazin-2-one
• 4-{[4,5-Bis(4-chlorophenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl]carbonyl}-2-piperazinone
• Nutlin-3a
• 4-{[(4S,5R)-4,5-Bis(4-chlorophenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl]carbonyl}-2-piperazinone
• Nutlin (3a)
• NUTLIN 3A