齐留通说明书和制备
发布时间：2022-04-23 16:21:01 编辑作者：网友
图片：齐留通结构式
本文将详细介绍齐留通说明书和制备方法：
【背景及概述】 [1][2][3]
哮喘是一常见慢性疾病，在发达国家其患病率约占10%，且在全球其发病率和致残率呈增加趋势。哮喘已引起了世界的普遍关注。80年代后期，哮喘被认为是一种以气道高反应性及可逆性气道阻塞为特点的慢性炎症疾病。随着对哮喘气道炎症机制研究的深入，抗炎治疗包括特异性介质拮抗剂的研制已成为当前哮喘防治管理中的热点。在目前抗哮喘药中，β2激动剂虽能迅速抑制症状，但临床应用发现激动剂与哮喘死亡率增加相关，且停药后出现反跳现象及有加重哮喘病情的可能。茶碱类制剂治疗窗窄，毒副作用较大。皮质类固醇激素疗效确切，但抗炎作用呈非特异性，不良反应多，哮喘治疗仍需开发新型高效安全的药物，致力于哮喘脂类介质拮抗剂和抑制剂的研究是哮喘治疗的新途径。
齐留通是一种新型的选择性5—脂氧酶抑制剂，通过抑制脂氧酶而拮抗白三烯合成，由美国Abbott公司开发，并于1997年被FDA批准在美国上市。白三烯是四烯酸经脂氧酶途径合成的高活性炎性物质，在哮喘发病过程中起重要作用。齐留通的作用机理是通过抑制白三烯的合成来有效控制哮喘炎症发展过程，作为抗哮喘病的全新类别药物，齐留通具有一定的气管保护、气管扩张和抗炎作用。在美国，由于该药疗效肯定，副作用小，已被美国正式收入国家哮喘教育和预防纲要，作为长期控制哮喘的治疗用药（目前被收入的品种有扎鲁司特和齐留通。
【结构】
【规格】 [4]
片剂： 200mg，400mg
【用法用量】 [5]
成人：常规剂量：口服给药，本品普通片用法用量：
1. 哮喘：①预防和长期治疗哮喘：一次600mg，一日4次。②慢性哮喘：初始剂量为一次600mg，一日4次，连续8周；见效后可减至一次600~800mg，
一日3次，连续8周；而后再减至一次600~800mg，一日2次，连续8周。
2. 特应性皮炎：一次600mg，一日4次，连续6周。
3. 溃疡性结肠炎：一次800mg，一日2次。
4. 肾功能不全者无需调整剂量，因健康人药动学与轻、中和重度肾功能不全患者相同。在肾衰竭的患者，只有一小部分药物（小于0.5%）可被血液透析清除。
5. 老年人剂量：老年患者无需调整剂量，因健康人药动学与健康老年（65岁以上）患者相同。
6. 透析时剂量：在进行血液透析的患者，只有一小部分药物（小于0.5%）可被血液透析清除，无需调整剂量。
7. 儿童：常规剂量：口服给药，预防和长期治疗哮喘：12岁及以上患儿，同成人。
【适应症】 [4]
适用于哮喘，尤其是抗原、阿司匹林等引起的气管、支气管痉挛性收缩，从而改善肺功能。
【药理作用】 [4]
本品为口服有效的选择性5-脂氧合酶（5-LOX）抑制剂，在体内、外都具有明显的抗过敏及抗炎作用。通过抑制白三烯生物合成途径中的起始酶5-LOX的活性，防止白三烯的合成。也可拮抗白三烯产物LTB4的作用，抑制白三烯的收缩支气管和致炎症作用。对骨髓过氧化酶活性、中性粒细胞脱颗粒、肥大细胞的组胺释放或磷脂酶A 2 活性无影响。
【药代动力学 [5]
本品口服后吸收迅速，30分钟起效，1~3小时达血药峰浓度，持续5~8小时。食物不影响本品吸收程度和达峰时间，仅见血药浓度轻度升高。大部分与白蛋白结合其余与α1-酸性糖蛋白结合，总蛋白结合率为93%，分布容积(Vd)为1.2L/kg。在肝脏被立体选择性糖脂化代谢为R和S异构体（O-葡萄糖醛酸苷共轭化合物），它们具有抑制5-脂氧合酶的活性，体外资料显示，本品和它的N-去经基代谢物（无活性）被细胞色素P 450 （CYP同工酶1A2、2C9和3A4代谢。本品肾脏清除率为7ml/min•kg），尿中原形药物不到给药剂量的0.5%。母体化合物半衰期为2.1~2.5小时。
【不良反应】 [1][4]
本品耐受性良好，比较常见的副作用有:如头痛，腹痛，乏力；消化系统可出现恶心，呕吐；运动系统可出现肌痛等；无严重不良反应，偶见血清肝酶升高，停药后可恢复。妊娠期及哺乳期妇女慎用。
【注意事项】 [6]
有消化不良、肝酶升高等，故用药前应查肝功能（ALT、AST）。同时用华法林、茶碱患者应相应调整用量。
【药物相互作用】 [5]
1. 与β-肾上腺素受体阻断药，如普蔡洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔比索洛尔、布新洛尔、卡替洛尔、地来洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、喷布洛尔、氧烯洛尔、奈比洛尔、左布诺洛尔、特他洛尔、吲哚洛尔、卡维洛尔合用，可使β肾上腺素受体阻断作用显著增，加其机制可能为减少了β-肾上腺素受体阻断药的清除（奈比洛尔可竞争性抑制本品肝代谢和蛋白结合）。合用本品与任何其他在肝清除的β-肾上腺素受体阻断药的患者应慎用。
2. 与华法林合用可使凝血酶原时间(PT)显著增加，可能的机制为本品降低了华法林的清除率。合用时应监测患者的PT，并相应的调整华法林的剂量。
3. 本品可降低茶碱的清除率，使茶碱血药浓度升高约1倍，导致与茶碱有关的不良反应（如恶心、呕吐、心悸、癫痫）发生率增加。合用时应将茶碱的剂量减少约1/2，正在服用本品的患者开始茶碱治疗时，应根据茶碱的血药浓度确定给药剂量，且在用药过程中监测茶碱的血药浓度。
4. 本品可降低特非那定的清除率，增加特非那定心脏毒性（QT间期延长、尖端扭转型室上性心动过速、心脏停搏），应避免合用。
5. 与阿司咪唑合用，可能使阿司咪唑的血药浓度升高和心脏毒性（QT间期延长、尖端扭转型室上性心动过速、心脏停搏）增加。其可能机制为抑制细胞色素P450介导的阿司咪唑代谢，应避免合用。
6. 与皮莫齐特合用可抑制CYP3A介导的皮莫齐特代谢，使后者的血药浓度升高，增加心脏毒性（QT间期延长、尖端扭转型室上性心动过速、心脏停搏），应避免合用。
7. 与麦角衍生物合用可抑制CYP3A介导的麦角代谢，使后者的血药浓度升高，增加毒性反应（恶心、呕吐、血管痉挛性缺血），应禁止合用。
8. 与蔡普生合用，可见后者血药浓度升高16%，而其他药动学参数无明显变化。
9. 本品与地高辛、磺胺吡啶、苯妥英、磷苯妥英、单剂泼尼松、单剂泼尼松龙合用时无明显相互作用。
【制备】 [2]
以2 -乙酸基苯并噻吩为起始原料，经肟化、还原及缩合3步反应合成了目标化合物齐留通(4) ，此合成反应条件温和，操作简便，并且提高了效率。其纯度经HPLC测定可达99%以上，反应方程式如下：
【主要参考资料】
[1] 王恒峰. 抗哮喘新药——齐留通[J]. 齐鲁药事, 2006, 25(11): 702-702.
[2] 汪仁芸, 陈震, 刘玉玲. 抗哮喘新药齐留通的合成[J]. 中国新药杂志, 2004, 13(12): 1133-1134.
[3] 唐俏欣, 许俊鹏, 潘超, 等. LC-MS/MS 法测定大鼠血浆中齐留通的含量及其药动学研究[J]. 中国新药杂志, 2017, 26(9): 1042-1046.
[4] 杨大明 主编.临床用药速查手册.南京：江苏科学技术出版社.2005.
[5] https://db.yaozh.com/clinicaldrug/3143.html
[6] 陆凤翔，杨玉 主编.临床实用药物手册.南京：江苏科学技术出版社.2008.
【背景及概述】 [1][2][3]
哮喘是一常见慢性疾病，在发达国家其患病率约占10%，且在全球其发病率和致残率呈增加趋势。哮喘已引起了世界的普遍关注。80年代后期，哮喘被认为是一种以气道高反应性及可逆性气道阻塞为特点的慢性炎症疾病。随着对哮喘气道炎症机制研究的深入，抗炎治疗包括特异性介质拮抗剂的研制已成为当前哮喘防治管理中的热点。在目前抗哮喘药中，β2激动剂虽能迅速抑制症状，但临床应用发现激动剂与哮喘死亡率增加相关，且停药后出现反跳现象及有加重哮喘病情的可能。茶碱类制剂治疗窗窄，毒副作用较大。皮质类固醇激素疗效确切，但抗炎作用呈非特异性，不良反应多，哮喘治疗仍需开发新型高效安全的药物，致力于哮喘脂类介质拮抗剂和抑制剂的研究是哮喘治疗的新途径。
齐留通是一种新型的选择性5—脂氧酶抑制剂，通过抑制脂氧酶而拮抗白三烯合成，由美国Abbott公司开发，并于1997年被FDA批准在美国上市。白三烯是四烯酸经脂氧酶途径合成的高活性炎性物质，在哮喘发病过程中起重要作用。齐留通的作用机理是通过抑制白三烯的合成来有效控制哮喘炎症发展过程，作为抗哮喘病的全新类别药物，齐留通具有一定的气管保护、气管扩张和抗炎作用。在美国，由于该药疗效肯定，副作用小，已被美国正式收入国家哮喘教育和预防纲要，作为长期控制哮喘的治疗用药（目前被收入的品种有扎鲁司特和齐留通。
【结构】
【规格】 [4]
片剂： 200mg，400mg
【用法用量】 [5]
成人：常规剂量：口服给药，本品普通片用法用量：
1. 哮喘：①预防和长期治疗哮喘：一次600mg，一日4次。②慢性哮喘：初始剂量为一次600mg，一日4次，连续8周；见效后可减至一次600~800mg，
一日3次，连续8周；而后再减至一次600~800mg，一日2次，连续8周。
2. 特应性皮炎：一次600mg，一日4次，连续6周。
3. 溃疡性结肠炎：一次800mg，一日2次。
4. 肾功能不全者无需调整剂量，因健康人药动学与轻、中和重度肾功能不全患者相同。在肾衰竭的患者，只有一小部分药物（小于0.5%）可被血液透析清除。
5. 老年人剂量：老年患者无需调整剂量，因健康人药动学与健康老年（65岁以上）患者相同。
6. 透析时剂量：在进行血液透析的患者，只有一小部分药物（小于0.5%）可被血液透析清除，无需调整剂量。
7. 儿童：常规剂量：口服给药，预防和长期治疗哮喘：12岁及以上患儿，同成人。
【适应症】 [4]
适用于哮喘，尤其是抗原、阿司匹林等引起的气管、支气管痉挛性收缩，从而改善肺功能。
【药理作用】 [4]
本品为口服有效的选择性5-脂氧合酶（5-LOX）抑制剂，在体内、外都具有明显的抗过敏及抗炎作用。通过抑制白三烯生物合成途径中的起始酶5-LOX的活性，防止白三烯的合成。也可拮抗白三烯产物LTB4的作用，抑制白三烯的收缩支气管和致炎症作用。对骨髓过氧化酶活性、中性粒细胞脱颗粒、肥大细胞的组胺释放或磷脂酶A 2 活性无影响。
【药代动力学 [5]
本品口服后吸收迅速，30分钟起效，1~3小时达血药峰浓度，持续5~8小时。食物不影响本品吸收程度和达峰时间，仅见血药浓度轻度升高。大部分与白蛋白结合其余与α1-酸性糖蛋白结合，总蛋白结合率为93%，分布容积(Vd)为1.2L/kg。在肝脏被立体选择性糖脂化代谢为R和S异构体（O-葡萄糖醛酸苷共轭化合物），它们具有抑制5-脂氧合酶的活性，体外资料显示，本品和它的N-去经基代谢物（无活性）被细胞色素P 450 （CYP同工酶1A2、2C9和3A4代谢。本品肾脏清除率为7ml/min•kg），尿中原形药物不到给药剂量的0.5%。母体化合物半衰期为2.1~2.5小时。
【不良反应】 [1][4]
本品耐受性良好，比较常见的副作用有:如头痛，腹痛，乏力；消化系统可出现恶心，呕吐；运动系统可出现肌痛等；无严重不良反应，偶见血清肝酶升高，停药后可恢复。妊娠期及哺乳期妇女慎用。
【注意事项】 [6]
有消化不良、肝酶升高等，故用药前应查肝功能（ALT、AST）。同时用华法林、茶碱患者应相应调整用量。
【药物相互作用】 [5]
1. 与β-肾上腺素受体阻断药，如普蔡洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔比索洛尔、布新洛尔、卡替洛尔、地来洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、喷布洛尔、氧烯洛尔、奈比洛尔、左布诺洛尔、特他洛尔、吲哚洛尔、卡维洛尔合用，可使β肾上腺素受体阻断作用显著增，加其机制可能为减少了β-肾上腺素受体阻断药的清除（奈比洛尔可竞争性抑制本品肝代谢和蛋白结合）。合用本品与任何其他在肝清除的β-肾上腺素受体阻断药的患者应慎用。
2. 与华法林合用可使凝血酶原时间(PT)显著增加，可能的机制为本品降低了华法林的清除率。合用时应监测患者的PT，并相应的调整华法林的剂量。
3. 本品可降低茶碱的清除率，使茶碱血药浓度升高约1倍，导致与茶碱有关的不良反应（如恶心、呕吐、心悸、癫痫）发生率增加。合用时应将茶碱的剂量减少约1/2，正在服用本品的患者开始茶碱治疗时，应根据茶碱的血药浓度确定给药剂量，且在用药过程中监测茶碱的血药浓度。
4. 本品可降低特非那定的清除率，增加特非那定心脏毒性（QT间期延长、尖端扭转型室上性心动过速、心脏停搏），应避免合用。
5. 与阿司咪唑合用，可能使阿司咪唑的血药浓度升高和心脏毒性（QT间期延长、尖端扭转型室上性心动过速、心脏停搏）增加。其可能机制为抑制细胞色素P450介导的阿司咪唑代谢，应避免合用。
6. 与皮莫齐特合用可抑制CYP3A介导的皮莫齐特代谢，使后者的血药浓度升高，增加心脏毒性（QT间期延长、尖端扭转型室上性心动过速、心脏停搏），应避免合用。
7. 与麦角衍生物合用可抑制CYP3A介导的麦角代谢，使后者的血药浓度升高，增加毒性反应（恶心、呕吐、血管痉挛性缺血），应禁止合用。
8. 与蔡普生合用，可见后者血药浓度升高16%，而其他药动学参数无明显变化。
9. 本品与地高辛、磺胺吡啶、苯妥英、磷苯妥英、单剂泼尼松、单剂泼尼松龙合用时无明显相互作用。
【制备】 [2]
以2 -乙酸基苯并噻吩为起始原料，经肟化、还原及缩合3步反应合成了目标化合物齐留通(4) ，此合成反应条件温和，操作简便，并且提高了效率。其纯度经HPLC测定可达99%以上，反应方程式如下：
【主要参考资料】
[1] 王恒峰. 抗哮喘新药——齐留通[J]. 齐鲁药事, 2006, 25(11): 702-702.
[2] 汪仁芸, 陈震, 刘玉玲. 抗哮喘新药齐留通的合成[J]. 中国新药杂志, 2004, 13(12): 1133-1134.
[3] 唐俏欣, 许俊鹏, 潘超, 等. LC-MS/MS 法测定大鼠血浆中齐留通的含量及其药动学研究[J]. 中国新药杂志, 2017, 26(9): 1042-1046.
[4] 杨大明 主编.临床用药速查手册.南京：江苏科学技术出版社.2005.
[5] https://db.yaozh.com/clinicaldrug/3143.html
[6] 陆凤翔，杨玉 主编.临床实用药物手册.南京：江苏科学技术出版社.2008.
相关化合物：齐留通