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Momelotinib

Momelotinib用途

Momelotinib (CYT387) 是 ATP 竞争性的 JAK1/JAK2 抑制剂,IC50 值分别为 11 nM/18 nM,是对 JAK3 选择性的 10 倍左右。

Momelotinib名称

[ CAS 号 ]:
1056634-68-4

[ 中文名 ]:
N-(氰基甲基)-4-[2-[[4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]苯甲酰胺

[ 英文名 ]:
CYT387

[英文别名 ]:

Momelotinib
CYT387
CYT-387

Momelotinib生物活性

[ 描述 ]:

Momelotinib (CYT387) 是 ATP 竞争性的 JAK1/JAK2 抑制剂,IC50 值分别为 11 nM/18 nM,是对 JAK3 选择性的 10 倍左右。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> 表观遗传学 >> JAK

信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> JAK

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> JAK

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

JAK1:11 nM (IC50)

JAK2:18 nM (IC50)

JAK3:155 nM (IC50)

[体外研究]

莫托替尼(CYT387)抑制由IL-3刺激的亲本Ba/F3细胞(Ba/F3-wt)的增殖,IC50为1400nM。此外,Momelotinib(CYT387)还通过JAK2或MPL信号传导组成性激活的细胞系中抑制细胞增殖,包括Ba/F3-MPLW515L细胞,CHRF-288-11细胞和Ba/F3-TEL-JAK2细胞,IC50为分别为200 nM,1 nM和700 nM。此外,Momelotinib(CYT387)已被证明可以从JAK2V617F阳性PV患者体外抑制红细胞集落生长,其效力相似,IC50为2μM-4μM[1]。莫莫替尼(CYT387)抑制由IL-6和IGF-1诱导的PI3K/AKT和Ras/MAPK信号传导。此外,莫莫替尼(CYT387)作为单一药物诱导细胞凋亡,并与原发性多发性骨髓瘤(MM)细胞中的常规抗MM治疗硼替佐米和美法仑协同作用[2]。

[体内研究]

在小鼠MPN模型中,Momelotinib(CYT387)使白细胞计数,血细胞比容,脾脏大小正常化,并恢复炎性细胞因子的生理水平[3]。

[激酶实验]

在用于肽底物磷酸化测定之前纯化在昆虫细胞中表达的谷胱甘肽-S-转移酶（GST）标记的JAK激酶结构域。使用Alphascreen蛋白酪氨酸激酶P100检测试剂盒和PerkinElmer Fusion Alpha仪器在384孔optiplates中进行测定。

[细胞实验]

使用表达JAK2V617F（Ba / F3-JAK2V617F）和MPLW515L（Ba / F3-MPLW515L）突变体的Ba / F3细胞，以及CHRF-288-11（JAK2T875N）和CMK（JAK3A572V）细胞。产生TEL / JAK2和TEL / JAK3融合物并将其引入Ba / F3鼠细胞中。将TEL / JAK2-或TEL / JAK3-转染的细胞在含有10％胎牛血清（FCS）的Dulbecco改良的Eagle培养基（DMEM）中培养。在含有补充有5ng / mL鼠IL-3的10％FCS的RPMI中培养Ba / F3野生型细胞。在37℃，5％CO 2下孵育72小时后，使用Alamar Blue测定法测量增殖。

[动物实验]

在骨髓移植后第32天（当所有小鼠表现出严重的白细胞增多和红细胞增多症时），将小鼠分成3组，使得每组具有相等的平均体重和血细胞计数。将莫托替尼（CYT387）溶于NMP（120mg / mL终浓度; 1-甲基-2-吡咯烷酮）中。随后，将CYT387 / NMP混合物用0.14M Captisol稀释至浓度为6mg / mL，并进一步用0.1M Captisol稀释至终浓度为4mg / mL。从骨髓移植后第34天至第82天（实验结束），每天两次，以10至12小时的间隔，通过口服管饲法给予所有3组小鼠（每组n = 12）莫莫替尼（CYT387）。小鼠接受不含莫莫替尼（CYT387）（0mg / kg组），25mg / kg莫莫替尼（CYT387）或50mg / kg莫莫替尼（CYT387）的NMP / Captisol。在骨髓移植后第82天，对所有小鼠实施安乐死进行分析，除了来自50mg / kg和25mg / kg组的2只小鼠，其从莫莫替尼（CYT387）处理中取出并再追踪45天。为了评估CYT387对正常血细胞计数的影响，以与骨髓移植实验小鼠群组所述相同的方式给予幼稚Balb / c小鼠载体对照，50mg / kg或100mg / kg莫莫替尼（CYT387）。。在第14天，第28天，第42天和第56天抽取外周血，并分析红细胞，白细胞，网织红细胞，粒细胞，淋巴细胞和单核细胞的水平[3]。

[参考文献]

[1]. Pardanani A, et al. CYT387, a selective JAK1/JAK2 inhibitor: in vitro assessment of kinase selectivity and preclinical studies using cell lines and primary cells from polycythemia vera patients. Leukemia, 2009, 23(8), 1441-1445.

[2]. Monaghan KA, et al. The novel JAK inhibitor CYT387 suppresses multiple signalling pathways, prevents proliferation and induces apoptosis in phenotypically diverse myeloma cells. Leukemia, 2011, 25(12), 1891-1899.

[3]. Tyner JW, et al. CYT387, a novel JAK2 inhibitor, induces hematologic responses and normalizes inflammatory cytokines in murine myeloproliferative neoplasms. Blood, 2010, 115(25), 5232-5240.

[4]. Kitajima S, et al.Overcoming Resistance to Dual Innate Immune and MEK Inhibition Downstream of KRAS.Cancer Cell. 2018 Sep 10;34(3):439-452.e6. doi: 10.1016/j.ccell.2018.08.009.

[相关活性小分子]

Momelotinib物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₂₃H₂₂N₆O₂

[ 分子量 ]:
414.460

[ 精确质量 ]:
414.180420

[ PSA ]:
103.17000

[ LogP ]:
1.22

[ 折射率 ]:
1.646

[ 储存条件 ]:
室温，干燥，密封

Momelotinib安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

[ 海关编码 ]:
2934999090

Momelotinib合成路线

详细合成路线

Momelotinib上下游产品

Momelotinib上游产品

Momelotinib下游产品

Momelotinib海关

[ 海关编码 ]: 2934999090

[ 中文概述 ]:
2934999090. 其他杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途

[ Summary ]:
2934999090. other heterocyclic compounds. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%