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卡博替尼苹果酸盐

卡博替尼苹果酸盐用途

Cabozantinib (S-malate)是一种有效的多受体酪氨酸激酶抑制剂, 抑制VEGFR2,c-Met,Kit,Axl 和 Flt3 的 IC50 分别为0.035,1.3,4.6,7 和 11.3 nM。

卡博替尼苹果酸盐作用

苹果酸卡博替尼（Cabozantinib S-MALATE）原名XL184，由美国Exelixis生物制药公司研发。主要以与前列腺癌增长与扩散有关的MET和VEGFR2酪氨酸激酶为靶点，抑制肿瘤的转移和血管生成。

卡博替尼苹果酸盐名称

[ CAS 号 ]:
1140909-48-3

[ 中文名 ]:
苹果酸盐

[ 英文名 ]:
Cabozantinib malate (XL184)

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

Cabozantinib malate (XL184)
Cometriq
UNII-DR7ST46X58
XL 184
Cabozantinib L-Malate Salt
cabozantinib malate
Cabozantinib (XL184)
UNII:DR7ST46X58
Cabozantinib s-malate
Cabozantinib s-malate [USAN]

卡博替尼苹果酸盐生物活性

[ 描述 ]:

Cabozantinib (S-malate)是一种有效的多受体酪氨酸激酶抑制剂, 抑制VEGFR2,c-Met,Kit,Axl 和 Flt3 的 IC50 分别为0.035,1.3,4.6,7 和 11.3 nM。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

VEGFR2:0.035 nM (IC50)

[体外研究]

XL184(0.1-0.5μM)抑制所有MPNST细胞中的组成型和诱导型MET磷酸化及其产生的下游信号传导。 XL184(>0.1μM)引起显着的MPNST细胞生长抑制;需要更高的XL184剂量来抑制NSC生长。 XL184处理阻断HGF诱导的MPNST运动和侵袭(在NSC上发现的类似作用)[2]。在细胞试验中,cabozantinib抑制MET和VEGFR2以及KIT,FLT3和AXL的磷酸化,IC50值分别为7.8,1.9,5.0,7.5和42μM。 Cabozantinib还响应来自MDA-MB-231(IC50 = 5.1 nM),A431(IC50 = 4.1 nM),HT1080(IC50 = 7.7 nM)和B16F10(IC50 = 4.7 nM)培养物的条件培养基抑制小管形成细胞[3]。

[体内研究]

卡博替尼(60mg/kg,ip)降低肿瘤血管分布,在动物中降低范围从3mg/kg的67％至30mg/kg的83％。与载体的相应值[1]相比,在10周龄开始治疗7天的RIP-Tag2小鼠中的肿瘤在XL880后小40％,在XL184后小35％。 XL184(30 mg/kg)显着降低小鼠的微血管密度[2]。卡博替尼(100mg/kg,口服)抑制体内刺激肝脏肝细胞中HGF的MET磷酸化和VEGF刺激的FLK1磷酸化,同时抑制持续8小时后的两种靶标。卡博替尼(100mg/kg,口服)破坏肿瘤血管系统并促进肿瘤和内皮细胞死亡。 Cabozantinib(1-60 mg/kg,po)抑制肿瘤生长并促进体内肿瘤消退[3]。

[激酶实验]

使用荧光素酶偶联的化学发光，33P-磷酰基转移或AlphaScreen技术测定卡博替尼对270种人激酶的广泛组的抑制特性。使用重组人全长，谷胱甘肽S-转移酶标签或组氨酸标签融合蛋白，并通过测量在ATP浓度等于或低于该浓度的肽底物聚（Glu，Tyr）的磷酸化来确定半数最大抑制浓度（IC50）值。每种激酶的Km。通过测定ATP浓度范围内的IC 50值，使用AlphaScreen Assay评估激酶抑制的机制。

[细胞实验]

将细胞在含有10％FBS的培养基中一式三份接种过夜。第二天，用连续稀释的卡博替尼处理细胞48小时，然后使用细胞增殖ELISA，BrdUrd分析增殖。

[动物实验]

将H441细胞（3×106）皮内植入后腹部，当肿瘤达到约150mg时，使用下式计算肿瘤重量:(肿瘤体积=长度（mm）×宽度2（mm2）] / 2，小鼠随机分组（每组n = 5）并口服单剂量100mg / kg剂量的cabozantinib或载体。在指定的时间点收集肿瘤。用抗MET（SC161）对合并的肿瘤裂解物进行免疫沉淀，并用抗蛋白质印迹法进行免疫沉淀。 -phosphotyrosine MET（pY1230 / 34/35）。在印迹剥离后，将总MET定量为上样对照。在单独的实验中，给予幼稚小鼠（每组n = 5）单次100mg / kg剂量的cabozantinib或在收集肝脏前10分钟静脉注射HGF（每只小鼠10μg），肝脏裂解液中的MET磷酸化分析如上所述。在另一项实验中，幼稚小鼠（每组n = 5）给予单一100 mg / kg剂量的cabozantinib或载体，然后在肺采集前30分钟静脉内施用VEGF（每只小鼠10μg）。汇集的肺裂解物用FLK1（SC6251）进行免疫沉淀，并用抗磷酸酪氨酸（4G10）进行蛋白质印迹。印迹剥离后，定量总FLK1作为上样对照。

[参考文献]

[1]. You WK, et al. VEGF and c-Met blockade amplify angiogenesis inhibition in pancreatic islet cancer. Cancer Res, 2011, 71(14), 4758-4768.

[2]. Torres KE, et al. Activated MET is a molecular prognosticator and potential therapeutic target for malignant peripheral nerve sheath tumors. Clin Cancer Res, 2011, 17(12), 3943-3955.

[3]. Yakes FM, et al. Cabozantinib (XL184), a novel MET and VEGFR2 inhibitor, simultaneously suppresses metastasis, angiogenesis, and tumor growth. Mol Cancer Ther, 2011, 10(12), 2298-2308.

[相关活性小分子]

卡博替尼苹果酸盐物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₃₂H₃₀FN₃O₁₀

[ 分子量 ]:
635.593

[ 精确质量 ]:
635.191528

[ PSA ]:
193.61000

[ LogP ]:
4.59340

[ 储存条件 ]:
室温，干燥，密封

卡博替尼苹果酸盐安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

卡博替尼苹果酸盐合成路线

详细合成路线

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卡博替尼苹果酸盐上游产品

卡博替尼苹果酸盐下游产品

卡博替尼苹果酸盐相关知识

苹果酸卡博替尼的作用和生物活性

2018-11-08 14:54:41

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